Safety of regular formoterol or salmeterol in children with asthma: an overview of Cochrane reviews

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Authors


Abstract

Background

Two large surveillance studies in adults with asthma have found an increased risk of asthma-related mortality in those who took regular salmeterol as monotherapy in comparison to placebo or regular salbutamol. No similar sized surveillance studies have been carried out in children with asthma, and we remain uncertain about the comparative safety of regular combination therapy with either formoterol or salmeterol in children with asthma.

Objectives

We have used the paediatric trial results from Cochrane systematic reviews to assess the safety of regular formoterol or salmeterol, either as monotherapy or as combination therapy, in children with asthma.

Methods

We included Cochrane reviews relating to the safety of regular formoterol and salmeterol from a search of the Cochrane Database of Systematic Reviews conducted in May 2012, and ran updated searches for each of the reviews. These were independently assessed. All the reviews were assessed for quality using the AMSTAR tool. We extracted the data relating to children from each review and from new trials found in the updated searches (including risks of bias, study characteristics, serious adverse event outcomes, and control arm event rates).

The safety of regular formoterol and salmeterol were assessed directly from the paediatric trials in the Cochrane reviews of monotherapy and combination therapy with each product. Then monotherapy was indirectly compared to combination therapy by looking at the differences between the pooled trial results for monotherapy and the pooled results for combination therapy. The comparative safety of formoterol and salmeterol was assessed using direct evidence from trials that randomised children to each treatment; this was combined with the result of an indirect comparison of the combination therapy trials, which represents the difference between the pooled results of each product when randomised against inhaled corticosteroids alone.

Main results

We identified six high quality, up to date Cochrane reviews. Four of these related to the safety of regular formoterol or salmeterol (as monotherapy or combination therapy) and these included 19 studies in children. We added data from two recent studies on salmeterol combination therapy in 689 children which were published after the relevant Cochrane review had been completed, making a total of 21 trials on 7474 children (from four to 17 years of age). The two remaining reviews compared the safety of formoterol with salmeterol from trials randomising participants to one or other treatment, but the reviews only included a single trial in children in which there were 156 participants.

Only one child died across all the trials, so impact on mortality could not be assessed.

We found a statistically significant increase in the odds of suffering a non-fatal serious adverse event of any cause in children on formoterol monotherapy (Peto odds ratio (OR) 2.48; 95% confidence interval (CI) 1.27 to 4.83, I2 = 0%, 5 trials, N = 1335, high quality) and smaller increases in odds which were not statistically significant for salmeterol monotherapy (Peto OR 1.30; 95% CI 0.82 to 2.05, I2 = 17%, 5 trials, N = 1333, moderate quality), formoterol combination therapy (Peto OR 1.60; 95% CI 0.80 to 3.28, I2 = 32%, 7 trials, N = 2788, moderate quality) and salmeterol combination therapy (Peto OR 1.20; 95% CI 0.37 to 2.91, I2 = 0%, 5 trials, N = 1862, moderate quality).

We compared the pooled results of the monotherapy and combination therapy trials. There was no significant difference between the pooled ORs of children with a serious adverse event (SAE) from long-acting beta2-agonist beta agonist (LABA) monotherapy (Peto OR 1.60; 95% CI 1.10 to 2.33, 10 trials, N = 2668) and combination trials (Peto OR 1.50; 95% CI 0.82 to 2.75, 12 trials, N = 4,650). However, there were fewer children with an SAE in the regular inhaled corticosteroid (ICS) control group (0.7%) than in the placebo control group (3.6%). As a result, there was an absolute increase of an additional 21 children (95% CI 4 to 45) suffering such an SAE of any cause for every 1000 children treated over six months with either regular formoterol or salmeterol monotherapy, whilst for combination therapy the increased risk was an additional three children (95% CI 1 fewer to 12 more) per 1000 over three months.

We only found a single trial in 156 children comparing the safety of regular salmeterol to regular formoterol monotherapy, and even with the additional evidence from indirect comparisons between the combination formoterol and salmeterol trials, the CI around the effect on SAEs is too wide to tell whether there is a difference in the comparative safety of formoterol and salmeterol (OR 1.26; 95% CI 0.37 to 4.32).

Authors' conclusions

We do not know if regular combination therapy with formoterol or salmeterol in children alters the risk of dying from asthma.

Regular combination therapy is likely to be less risky than monotherapy in children with asthma, but we cannot say that combination therapy is risk free. There are probably an additional three children per 1000 who suffer a non-fatal serious adverse event on combination therapy in comparison to ICS over three months. This is currently our best estimate of the risk of using LABA combination therapy in children and has to be balanced against the symptomatic benefit obtained for each child. We await the results of large on-going surveillance studies to further clarify the risks of combination therapy in children and adolescents with asthma.

The relative safety of formoterol in comparison to salmeterol remains unclear, even when all currently available direct and indirect trial evidence is combined.

アブストラクト

喘息小児におけるホルモテロールまたはサルメテロール定期投与の安全性:コクラン・レビューの概要

背景

喘息成人での2件の大規模サーベイランス研究により、プラセボまたはサルブタモール定期投与に比べて、 単剤療法のサルメテロール定期投与において喘息関連死亡リスクの上昇が認められている。 喘息小児対象の同規模のサーベイランス研究は実施されていないため、 喘息小児におけるホルモテロールまたはサルメテロールいずれかを併用する定期投与の比較安全性は依然として不明である。

目的

コクラン・システマティックレビューによる小児試験の結果を用い、 喘息小児におけるホルモテロールまたはサルメテロール単剤の定期投与またはいずれかを併用した定期投与の安全性を評価した。

検索戦略

2012年5月実施のCochrane Database of Systematic Reviewsの検索からホルモテロールまたはサルメテロール定期投与の安全性に関連しているコクラン・レビューを選択し、 それぞれのレビューについて更新検索を実施した。 これらをレビューアが別々に評価した。AMSTARツールを用いすべてのレビューの質を評価した。 各レビューから、かつ更新検索で新たに認められた試験から小児に関連したデータを抽出した(バイアスリスク、研究特性、重篤な有害事象のアウトカム、コントロール群イベント率など)。 ホルモテロールおよびサルメテロールそれぞれの単剤療法および併用療法のコクラン・レビュー小児試験から、 ホルモテロールおよびサルメテロール定期投与の安全性を直接評価した。 単剤療法でのプールした試験結果と併用療法でのプールした試験結果との差を考察することにより、単剤療法を併用療法と間接的に比較した。 小児をホルメテロールとサルメテロールそれぞれにランダム化した試験による直接的エビデンスを用いてホルモテロールとサルメテロールの比較安全性を評価し、 併用療法試験の間接的比較の結果と統合した。 間接的比較の結果は、吸入副腎皮質ステロイド(薬)(以下、ステロイド)単剤療法に対しランダム化された場合の各製剤のプールした結果間に差を示していた。

主な結果

6件の高品質な最近のコクラン・レビューを同定した。 うち4件はホルモテロールまたはサルメテロール定期投与(単剤療法または併用療法)の安全性に関連し、小児での19件の研究を組み入れていた。 関連性のあるコクラン・レビューの完了後発表された小児689名におけるサルメテロール併用療法に関する最近の2件の研究によるデータを加え、 7,474名の小児(4~17歳)の総計21件の試験となった。 残りの2件のレビューは、1つの治療と他の治療に参加者をランダム化している試験からホルモテロールの安全性をサルメテロールと比較していたが、 参加者156名の小児の1試験のみを組み入れていた。 全試験で死亡小児例は1例のみであったため、死亡率に対する影響は評価できなかった。 ホルモテロール単剤療法の小児において、原因を問わない非致死的重篤な有害事象発現について、 統計学的に有意であるオッズ上昇を認め[Petoオッズ比(OR)2.48、 95%信頼区間(CI)1.27~4.83、I2 = 0%、5試験、1,335名、高品質]、 サルメテロール単剤療法(Peto OR 1.30、95%CI 0.82~2.05、I2 = 17%、5試験、1,333名、中等度の質)、 ホルモテロール併用療法(Peto OR 1.60、95%CI 0.80~3.28、I2 = 32%、7試験、2,788名、中等度の質)、 サルメテロール併用療法(Peto OR 1.20、95%CI 0.37~2.91、I2 = 0%、5試験、1,862名、中等度の質)で統計学的に有意でない小さいオッズ上昇を認めた。 単剤療法と併用療法の試験のプールした結果を比較した。 長期作動性ベータ2作動薬(LABA)単剤療法(Peto OR 1.60、95%CI 1.10~2.33、10試験、2,668名)試験と、 併用療法試験(Peto OR 1.50、95%CI 0.82~2.75、12試験、4,650名)とに、重篤な有害事象(SAE)発現小児のプールしたORについて有意差はなかった。 しかし、プラセボコントロール群(3.6%)に比べて定期吸入ステロイド(ICS)コントロール群(0.7%)でSAE発現小児が少なかった。 結果として、ホルモテロール単剤定期投与あるいはサルメテロール単剤定期投与のいずれかを6ヵ月受けた小児1,000名につき、 原因を問わないSAEが21名(95%CI 4~45)多く発現するという絶対的増加がみられたのに対し、 併用療法で上昇したリスクは3ヵ月で1,000名につき3名(95%CI 1未満~12超)多いという結果であった。 サルメテロール単剤定期投与の安全性をホルモテロール単剤定期投与と比較している156名の小児を対象とした1件の試験を認めたのみであり、 ホルモテロールおよびサルメテロールの併用療法試験間の間接比較からの付加的エビデンスもあったが、 SAEに対する影響のCIは範囲が広く、ホルモテロールとサルメテロールの比較安全性に差があるか結論を出せなかった(OR 1.26、95%CI 0.37~4.32)。

著者の結論

小児でのホルモテロールの併用定期投与またはサルメテロールの併用定期投与により、喘息死リスクが変わるか不明である。

Resumo

Segurança do uso regular de formoterol ou salmeterol em crianças com asma: uma compilação das revisões da Cochrane

Introdução

Dois grandes estudos de vigilância em adultos com asma encontraram que as pessoas que usam salmeterol de rotina como monoterapia têm maior de mortalidade associada à asma do que as pessoas que usam regularmente salbutamol ou placebo. Não existem estudos semelhantes envolvendo crianças com asma. Portanto, ainda existem dúvidas a respeito da segurança do uso regular da terapia combinada com formoterol ou salmeterol em crianças com asma.

Objetivos

Avaliamos a segurança do uso regular de formoterol ou salmeterol, como monoterapia ou terapia combinada, em crianças com asma. Para isso, utilizamos os resultados dos ensaios clínicos das revisões Cochrane sobre esse tema.

Métodos

Incluímos as revisões da Cochrane que relatavam a segurança do uso regular de formoterol e salmeterol através de uma busca no Cochrane Database of Systematic Reviews conduzida em maio de 2012, e atualizamos as buscas para cada uma das revisões. Esses achados foram avaliados independentemente. Todas as revisões foram avaliadas quanto à qualidade por meio da ferramenta AMSTAR. Extraímos os dados relativos a crianças de cada revisão e dos novos estudos encontrados nas buscas atualizadas (incluindo risco de viés, características dos estudos, eventos adversos graves e taxas de eventos no grupo controle).

A segurança do uso regular de formoterol e salmeterol foi avaliada diretamente a partir dos estudos pediátricos incluídos nas revisões Cochrane sobre monoterapia e terapia combinada com cada medicamento. Então, comparamos indiretamente monoterapia contra a terapia combinada, avaliando as diferenças entre os resultados combinados dos estudos de monoterapia e dos resultados combinados dos estudos terapia combinada. A segurança relativa do formoterol e do salmeterol foi avaliada usando a evidência direta dos estudos que randomizaram as crianças para cada tratamento. Isso foi combinado com os resultados da comparação indireta dos estudos de terapia combinada, os quais representam a diferença entre os resultados combinados de cada produto quando randomizados contra corticosteroides inalatórios sozinhos.

Principais resultados

Identificamos seis revisões da Cochrane atualizadas e de alta qualidade Quatro destas relatavam a segurança do uso regular do formoterol ou salmeterol (como monoterapia ou terapia combinada). Estas revisões incluíram 19 estudos envolvendo crianças. Nós adicionamos dados oriundos de dois estudos recentes de terapia combinada de salmeterol envolvendo 689 crianças, os quais foram publicados após o término das revisões Cochrane. Portanto, nosso estudo inclui um total de 21 estudos envolvendo 7.474 crianças (de 4 a 17 anos de idade). As duas revisões remanescentes compararam a segurança do formoterol com o salmetetol com base em estudos que randomizaram participantes para um ou outro tratamento, mas essas revisões incluíram apenas um único estudo com crianças, o qual teve 156 participantes.

Houve apenas uma morte dentre todas as crianças envolvidas em todos os estudos; portanto, não foi possível avaliar o impacto das terapias sobre a mortalidade.

Nós encontramos um aumento estatisticamente significativo nas chances de acontecer um evento adverso grave não fatal de qualquer causa nas crianças em monoterapia com formoterol (razão de chance de Peto (OR) 2,48; intervalo de confiança de 95% (95% CI) 1,27 a 4,83, I2 = 0%, 5 estudos, N = 1335 participantes, evidência de qualidade alta). A monoterapia com salmeterol produziu um aumento não significante nesse risco (Peto OR 1,30; 95% CI 0,82 a2,05, I2 = 17%, 5 estudos, N = 1.333, evidência de qualidade moderada). De forma semelhante, terapia combinada com formoterol (Peto OR 1,60; 95% CI 0,80 a 3,28, I2 = 32%, 7 estudos, N = 2.788, evidência de qualidade moderada) e a terapia combinada com salmeterol (Peto OR 1,20; 95% CI 0,37 a 2,91, I2 = 0%, 5 estudos, N = 1.862, evidência de qualidade moderada) não produziram diferenças significativas no risco de eventos adversos graves não fatais.

Nós comparamos os resultados combinados (pooled OR) de estudos de monoterapia e de terapia combinada. Não houve diferença significativa para eventos adversos graves nas comparações entre a monoterapia com beta-2-agonistas de ação prolongada (LABA) (Peto OR 1,60; 95% CI 1,10 a 2,33, 10 estudos, N = 2.668) e estudos de terapia combinada(Peto OR 1,50; 95% CI 0,82 a 2,75, 12 estudos, N = 4.650). Entretanto, houve menos crianças com um evento adverso grave no grupo controle que usou corticosteroides inalatórios regularmente (ICS) (0,7%) do que no grupo controle que utilizou placebo (3,6%). Como resultado, houve aumento absoluto de 21 crianças a mais (95% CI de 4 a 45 crianças) tendo um evento adverso grave de qualquer causa para cada 1.000 crianças tratadas regularmente por 6 meses com formoterol em monoterapia ou salmeterol em monoterapia, enquanto que, para a terapia combinada, o aumento no risco foi de 3 crianças a mais (95% CI de 1 a menos até 12 a mais) para cada 1.000 crianças tratadas durante três meses.

Encontramos apenas um único estudo com 156 crianças comparando a segurança do uso regular de salmeterol com o uso regular de formoterol em monoterapia. Mesmo com a evidência adicional das comparações indiretas entre os estudos de terapia combinada de formoterol e salmeterol, o intervalo de confiança dos efeitos adversos graves é muito grande para mostrar se há diferença na segurança relativa entre o formoterol e o salmeterol (OR 1,26; 95% CI 0,37 a 4,32).

Conclusão dos autores

Não se sabe se o uso regular da terapia combinada com o formoterol ou salmeterol modifica o risco de morte por asma em crianças.

A terapia regular combinada provavelmente representa menor risco do que a monoterapia em crianças com asma, mas nós não podemos dizer que a terapia combinada é livre de riscos. É provável que, no prazo de três meses, a cada 1.000 crianças em uso de de terapia combinada, 3 crianças a mais venham a ter um evento adverso grave não fatal, em comparação com o uso de corticosteroides inalatórios. Esta é, a melhor estimativa atualmente disponível sobre o risco do uso de terapia combinada de beta-2-agonistas de ação prolongada em crianças. Estes achados devem ser pesados contra os benefícios sintomáticos obtidos por cada criança individualmente. Nós esperamos que os resultados de grandes estudos de vigilância em andamento possam ajudar a esclarecer os riscos da terapia combinada em crianças e adolescentes com asma.

A segurança relativa do formoterol em comparação com o salmeterol permanece incerta, mesmo quando combinamos toda a evidência disponível no momento de estudos diretos e indiretos.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Isnard Elman Litvin)

Plain language summary

Overview of the safety of regular formoterol or salmeterol in children with asthma

Asthma is a common condition that affects the airways, the small tubes that carry air in and out of the lungs. People can have underlying inflammation in their lungs and sticky mucus or phlegm may build up, which can narrow the airways. When a person with asthma comes into contact with an irritant (an asthma trigger), the muscles around the walls of the airways tighten, the airways become narrower, and the lining of the airways becomes inflamed and starts to swell. This leads to the symptoms of asthma, which are wheezing, coughing and difficulty in breathing. There is no cure for asthma; however, there are medications that allow most people to control their asthma so they can get on with daily life. People with asthma are generally advised to take inhaled corticosteroids to combat the underlying inflammation in their lungs. If asthma is still not controlled, current clinical guidelines recommend the introduction of an additional medication to help. One type of additional medication is the long-acting beta2-agonists, such as formoterol  and salmeterol, which work by reversing the narrowing of the airways that occurs during an asthma attack. These drugs, taken by inhaler, are known to improve lung function, symptoms, quality of life and to reduce the number of asthma attacks. However, the evidence for the usefulness of long-acting beta2-agonists is more limited in children than adults, and there are concerns about the safety of these drugs in both adults and children. We did this overview to take a closer look at the safety of formoterol or salmeterol, either alone or given in combination with corticosteroid therapy, in children with asthma. 

We looked at previous Cochrane reviews on long-acting beta2-agonists and also searched for additional trials on long-acting beta2-agonists in children. We found a total of 21 trials involving 7318 children that provided information on the safety of formoterol or salmeterol given alone or combined with corticosteroids. We also found one trial on 156 children which directly compared formoterol to salmeterol.

There were more non-fatal serious adverse events in children taking formoterol or salmeterol compared to those on placebo; for every 1000 children treated with formoterol or salmeterol over six months, 21 extra children suffered a non-fatal event in comparison with placebo. There was a smaller and non-significant increase in serious adverse events in children on formoterol or salmeterol and corticosteroids compared to corticosteroids alone: for every 1000 children treated with combination therapy over three months, three extra children suffered a non-fatal event in comparison with corticosteroids alone. This number illustrates the average difference between combination therapy and corticosteroids. Our analyses showed that in fact the true answer could be between 1 fewer and 12 more children who would experience a non-fatal event. 

We did not have enough numbers from the small trial comparing formoterol to salmeterol, or from information in the other trials, to tell whether one long-acting beta2-agonist treatment is safer than the other. There was only one death across all the trials, so we did not have enough information to tell whether formoterol or salmeterol increases the risk of death.

平易な要約

喘息小児におけるホルモテロールまたはサルメテロール定期投与の安全性の概要

喘息とは気道(空気が出入りする肺への細い管)に起こる一般的な病気です。 基礎には肺の炎症があり、粘稠な粘液や痰が溜まってさらに気道が狭くなります。 喘息の人が刺激物(喘息のきっかけ)と接触すると、気道の壁の周りの筋肉が締まり、気道がより狭くなり気道の内側に炎症が起こり腫れます。 そのため、笛声音、咳嗽および呼吸困難などの喘息症状が起こります。 喘息は治りませんが、大半の人で喘息をコントロールすることが可能な薬剤があるため、日常生活を続けることができます。 喘息の人は一般的に、根底にある肺の炎症を抑えるため、吸入ステロイドの使用を勧められます。 喘息がそれでもコントロールできていない場合、現在の臨床ガイドラインでは、役に立つ追加の薬を始めるよう勧めています。 追加薬の一つは、ホルモテロールやサルメテロールなどの長時間作動性ベータ2作動薬で、喘息発作中に起こる狭い気道を元に戻すように働きます。 吸入器で使用するこれらの薬剤は、肺機能、症状、生活の質を改善し喘息発作回数を減少することが知られています。 しかし、長時間作動性ベータ2作動薬の有用性のエビデンスは成人に比べて小児では限定的であり、成人と小児の双方でこれらの薬の安全性について懸念が生じています。 喘息小児を対象に、ステロイド療法を併用して、または単独で投与される、ホルモテロールまたはサルメテロールの安全性をより綿密に考察するため、この概要をまとめました。 長時間作動性ベータ2作動薬の以前のコクラン・レビューを検討し、また小児での長時間作動性ベータ2作動薬のその後追加された試験を検索しました。 単独またはステロイド療法併用のホルモテロールまたはサルメテロールの安全性に関する情報を提示している総計21件の試験を認め、7,318名の小児が対象でした。 また、ホルモテロールをサルメテロールと直接比較している156名の小児の試験を1件認めました。 プラセボに比較してホルモテロールまたはサルメテロール投与の小児で非致死的な重篤有害事象が多く、 6ヵ月のホルモテロールまたはサルメテロール投与の小児1,000名につき21名の小児がプラセボに比べて多く非致死的イベントに罹患しました。 ステロイド単独に比べて、ステロイド併用のホルモテロールまたはサルメテロール投与の小児における重篤な有害事象について有意ではない小さな増加がみられ、 3ヵ月併用療法を受けた小児1,000名につき3名の小児がステロイド単独に比べて多く非致死的イベントに罹患しました。 この数字は、併用療法とステロイドとの平均差を示しています。 この解析では、実際のところ、非致死的なイベントが発現する小児は1名未満から12名超の範囲であるというのが答えでした。 ホルモテロールをサルメテロールと比較している小規模な試験からも他の試験での情報からも十分な結果を得られなかったので、 一つの長時間作動性ベータ2作動薬が他のものより安全であるか結論を出すことはできませんでした。すべての試験の中で死亡は1例しかなかったので、 ホルモテロールまたはサルメテロールにより死亡リスクが上昇するか結論を出せる十分な情報はありませんでした。

訳注

監  訳: 林 啓一,2013.2.19

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo para leigos

Avaliação da segurança do uso regular de formoterol ou salmeterol em crianças com asma

A asma é uma doença comum que afeta as vias aéreas, mais precisamente os pequenos tubos que carregam o ar para dentro e fora dos pulmões. Os asmáticos podem ter uma inflamação constante, não diagnosticada, em seus pulmões, que leva à produção de muco ou catarro, o que pode obstruir as vias aéreas. Quando um asmático entra em contato com um agente irritante (um gatilho da asma), os músculos que ficam em volta das vias aéreas contraem, as vias respiratórias ficam mais estreitas e o revestimento (parte interna) das vias aéreas fica inflamado e começa a inchar. Isso leva aos sintomas da asma, que são chiado, tosse e dificuldade de respirar. Não há cura para a asma; no entanto, existem medicamentos que permitem que a maioria das pessoas possa controlar sua asma para que possam seguir com a vida normalmente. As pessoas com asma geralmente são aconselhadas a usar corticoides inalatórios para combater a inflamação crônica em seus pulmões. Se essa conduta não levar ao controle da asma, as orientações clínicas atuais recomendam a introdução de um medicamento adicional para ajudar. Um tipo de medicação adicional são os chamados beta 2agonistas de ação prolongada, como o formoterol e o o salmeterol. Esses remédios impedem o estreitamento das vias aéreas que ocorre durante um ataque de asma. Esses medicamentos são administrados por inalador e costumam melhorar a função pulmonar, os sintomas, a qualidade de vida e reduzir o número de ataques de asma. No entanto, existe menos evidência quanto à utilidade dos beta-2-agonistas para crianças do que para os adultos, e há preocupações sobre a segurança desses medicamentos tanto em adultos como em crianças. Nós realizamos esta compilação de revisões para avaliar melhor qual é a segurança do uso do formoterol ou do salmeterol, isoladamente ou administrados em combinação com os corticosteroides, em crianças com asma.

Nós analisamos todas revisões Cochrane que existiam sobre beta-2agonistas de ação prolongada e também procuramos estudos adicionais sobre beta-2-agonistas de longa duração em crianças. Encontramos um total de 21 estudos envolvendo 7.318 crianças que apresentavam informações sobre a segurança do formoterol ou salmeterol administrados sozinhos ou junto com corticosteroides. Encontramos também um estudo com 156 crianças que comparou diretamente formoterol e salmeterol.

Houve mais eventos adversos graves não fatais em crianças que tomaram formoterol ou salmeterol em comparação com aquelas que receberam placebo (medicamento de mentira). Para cada 1.000 crianças tratadas com formoterol ou salmeterol por mais de seis meses, 21 crianças a mais sofreram um evento não fatal, em comparação com as crianças que usaram o placebo. O grupo das crianças que usou formoterol ou salmeterol e corticosteroides teve um pequeno aumento (não significativo) na taxa de eventos adversos graves comparado com o grupo que usou apenas corticosteroides: para cada 1.000 crianças tratadas com terapia de combinação (formoterol ou salmeterol em conjunto com corticoides) por mais de três meses, 3 crianças a mais sofreram um evento não fatal, em comparação com o uso de corticosteroide sozinho. Este número representa a diferença média entre a terapia combinada e corticosteroides. Nossa análise mostrou que, na realidade, a verdadeira resposta poderia ser entre 1 criança a menos e 12 crianças a mais que experimentam um evento não fatal.

Nós não tivemos números suficientes por conta do pequeno estudo comparando formoterol e salmeterol, ou a partir de informações nos outros estudos, para dizer se o tratamento com um desses remédios específicos é mais seguro do que a outra opção. Houve apenas um óbito em todos os estudos; por isso, não tivemos informações suficientes para dizer se o formoterol ou o salmeterol aumentam o risco de morte.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Isnard Elman Litvin)