Intervention Review

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Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease

  1. Kayleigh M Kew1,*,
  2. Alieksei Seniukovich2

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 10 MAR 2014

Assessed as up-to-date: 5 SEP 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD010115.pub2


How to Cite

Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD010115. DOI: 10.1002/14651858.CD010115.pub2.

Author Information

  1. 1

    St George's, University of London, Population Health Research Institute, London, UK

  2. 2

    Grodno Clinic Hospital #2, Grodno, Belarus

*Kayleigh M Kew, Population Health Research Institute, St George's, University of London, Cranmer Terrace, London, SW17 0RE, UK. kkew@sgul.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 10 MAR 2014

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Abstract

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  7. 淺顯易懂的口語結論
  8. Резюме на простом языке

Background

Inhaled corticosteroids (ICS) are anti-inflammatory drugs that have proven benefits for people with worsening symptoms of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and repeated exacerbations. They are commonly used as combination inhalers with long-acting beta2-agonists (LABA) to reduce exacerbation rates and all-cause mortality, and to improve lung function and quality of life. The most common combinations of ICS and LABA used in combination inhalers are fluticasone and salmeterol, budesonide and formoterol and a new formulation of fluticasone in combination with vilanterol, which is now available. ICS have been associated with increased risk of pneumonia, but the magnitude of risk and how this compares with different ICS remain unclear. Recent reviews conducted to address their safety have not compared the relative safety of these two drugs when used alone or in combination with LABA.

Objectives

To assess the risk of pneumonia associated with the use of fluticasone and budesonide for COPD.

Search methods

We identified trials from the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials (CAGR), clinicaltrials.gov, reference lists of existing systematic reviews and manufacturer websites. The most recent searches were conducted in September 2013.

Selection criteria

We included parallel-group randomised controlled trials (RCTs) of at least 12 weeks' duration. Studies were included if they compared the ICS budesonide or fluticasone versus placebo, or either ICS in combination with a LABA versus the same LABA as monotherapy for people with COPD.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted study characteristics, numerical data and risk of bias information for each included study.

We looked at direct comparisons of ICS versus placebo separately from comparisons of ICS/LABA versus LABA for all outcomes, and we combined these with subgroups when no important heterogeneity was noted. After assessing for transitivity, we conducted an indirect comparison to compare budesonide versus fluticasone monotherapy, but we could not do the same for the combination therapies because of systematic differences between the budesonide and fluticasone combination data sets.

When appropriate, we explored the effects of ICS dose, duration of ICS therapy and baseline severity on the primary outcome. Findings of all outcomes are presented in 'Summary of findings' tables using GRADEPro.

Main results

We found 43 studies that met the inclusion criteria, and more evidence was provided for fluticasone (26 studies; n = 21,247) than for budesonide (17 studies; n = 10,150). Evidence from the budesonide studies was more inconsistent and less precise, and the studies were shorter. The populations within studies were more often male with a mean age of around 63, mean pack-years smoked over 40 and mean predicted forced expiratory volume of one second (FEV1) less than 50%.

High or uneven dropout was considered a high risk of bias in almost 40% of the trials, but conclusions for the primary outcome did not change when the trials at high risk of bias were removed in a sensitivity analysis.

Fluticasone increased non-fatal serious adverse pneumonia events (requiring hospital admission) (odds ratio (OR) 1.78, 95% confidence interval (CI) 1.50 to 2.12; 18 more per 1000 treated over 18 months; high quality), and no evidence suggested that this outcome was reduced by delivering it in combination with salmeterol or vilanterol (subgroup differences: I2 = 0%, P value 0.51), or that different doses, trial duration or baseline severity significantly affected the estimate. Budesonide also increased non-fatal serious adverse pneumonia events compared with placebo, but the effect was less precise and was based on shorter trials (OR 1.62, 95% CI 1.00 to 2.62; six more per 1000 treated over nine months; moderate quality). Some of the variation in the budesonide data could be explained by a significant difference between the two commonly used doses: 640 mcg was associated with a larger effect than 320 mcg relative to placebo (subgroup differences: I2 = 74%, P value 0.05).

An indirect comparison of budesonide versus fluticasone monotherapy revealed no significant differences with respect to serious adverse events (pneumonia-related or all-cause) or mortality. The risk of any pneumonia event (i.e. less serious cases treated in the community) was higher with fluticasone than with budesonide (OR 1.86, 95% CI 1.04 to 3.34); this was the only significant difference reported between the two drugs. However, this finding should be interpreted with caution because of possible differences in the assignment of pneumonia diagnosis, and because no trials directly compared the two drugs.

No significant difference in overall mortality rates was observed between either of the inhaled steroids and the control interventions (both high-quality evidence), and pneumonia-related deaths were too rare to permit conclusions to be drawn.

Authors' conclusions

Budesonide and fluticasone, delivered alone or in combination with a LABA, are associated with increased risk of serious adverse pneumonia events, but neither significantly affected mortality compared with controls. The safety concerns highlighted in this review should be balanced with recent cohort data and established randomised evidence of efficacy regarding exacerbations and quality of life. Comparison of the two drugs revealed no statistically significant difference in serious pneumonias, mortality or serious adverse events. Fluticasone was associated with higher risk of any pneumonia when compared with budesonide (i.e. less serious cases dealt with in the community), but variation in the definitions used by the respective manufacturers is a potential confounding factor in their comparison.

Primary research should accurately measure pneumonia outcomes and should clarify both the definition and the method of diagnosis used, especially for new formulations and combinations for which little evidence of the associated pneumonia risk is currently available. Similarly, systematic reviews and cohorts should address the reliability of assigning 'pneumonia' as an adverse event or cause of death and should determine how this affects the applicability of findings.

 

Plain language summary

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  5. Resumo para leigos
  6. 摘要
  7. 淺顯易懂的口語結論
  8. Резюме на простом языке

Do inhaled steroids increase the risk of pneumonia in people with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)?

Why is this question important?
Inhaled corticosteroids (ICS) are drugs that can reduce the occurrence of COPD flare-ups and improve quality of life. In COPD, ICS are commonly used alongside long-acting beta2-agonists (LABA). The most common combinations of ICS and LABA inhalers are fluticasone and salmeterol, and budesonide and formoterol, but fluticasone furoate is also used once daily with a new LABA called vilanterol. Lots of studies have shown benefits of ICS, but they can also increase the risk of pneumonia. Added to this concern, pneumonia can be difficult to diagnose, and the severity of pneumonia can be poorly reported in trials. Therefore even though we have reviews on inhaled steroids for COPD, we wanted to do a review exclusively on pneumonia, so we could take a closer look at the evidence.

The overall aim of this review is to assess the risk of pneumonia for people with COPD taking fluticasone or budesonide.

How did we answer the question?
We looked for all studies comparing budesonide or fluticasone versus a dummy inhaler (placebo), and all studies comparing their use in combination with a LABA (i.e. budesonide/formoterol, fluticasone propionate/salmeterol, and fluticasone furoate/vilanterol) versus the same dose of LABA alone. This allowed us to assess the risk of ICS used alone or in combination with LABA.

What did we find?
We found 43 studies including more than 30,000 people with COPD. More studies used fluticasone (26 studies; 21,247 people) than budesonide (17 studies; 10,150 people). A higher proportion of people in the studies were male (around 70%), and their COPD was generally classed as severe. The last search for studies to include in the review was done in September 2013.

We compared each drug against controls and assessed separately the results of studies that compared ICS versus placebo, and an ICS/LABA combination versus LABA alone. We also conducted an indirect comparison of budesonide and fluticasone based on their effects against placebo, to explore whether one drug was safer than the other.

Fluticasone increased 'serious' pneumonias (requiring hospital admission). Over 18 months, 18 more people of every 1000 treated with fluticasone were admitted to hospital for pneumonia.

Budesonide also increased pneumonias that were classed as 'serious'. Over nine months, six more hospital admissions were reported for every 1000 individuals treated with budesonide. A lower dose of budesonide (320 mcg) was associated with fewer serious pneumonias than a higher dose (640 mcg).

No more deaths overall were reported in the ICS groups compared with controls, and deaths related to pneumonia were too rare to tell either way.

When we compared fluticasone and budesonide versus each other, the difference between them was not clear enough to tell whether one was safer (for pneumonia, requiring a hospital stay, general adverse events and death). The risk of any pneumonia event (i.e. less serious cases that could be treated without going to hospital) was higher with fluticasone than with budesonide.

Evidence was rated to be of high or moderate quality for most outcomes. When an outcome is rated of high quality, further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect, but moderate ratings reflect some uncertainty in the findings. Results from the budesonide studies were generally less clear because they were based on fewer people, and the studies were shorter.

Conclusion
Budesonide and fluticasone, delivered alone or in combination with LABA, can increase serious pneumonias that result in hospitalisation of people. Neither has been shown to affect the chance of dying compared with not taking ICS. Comparison of the two drugs revealed no difference in serious pneumonias or risk of death. Fluticasone was associated with a higher risk of any pneumonia (i.e. cases that could be treated in the community) than budesonide, but potential differences in the definition used by the respective drug manufacturers reduced our confidence in this finding. These concerns need to be balanced with the known benefits of ICS (e.g. fewer exacerbations, improved lung function and quality of life).

Researchers should remain aware of the risks associated with ICS and should make sure that pneumonia is properly diagnosed in studies.

 

Resumo

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Corticoides inaláveis e risco de pneumonia em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica

Introdução

Os corticoides inaláveis (CIS) são anti-inflamatórios comprovadamente benéficos para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que apresentam piora dos sintomas e exacerbações repetidas da doença. Os corticoides são comumente usados em inaladores junto com beta2-agonistas de ação prolongada (BALA) (BAAP) para reduzir a frequência de exacerbações e a mortalidade por todas as causas, e para melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida dos pacientes. As combinações mais comuns de CIS e BAAP usadas em inaladores são fluticasona com salmeterol, budesonida com formoterol e a mais nova formulação atualmente disponível de fluticasona com vilanterol. O uso de CIS tem sido associado a risco aumentado de pneumonia, mas ainda não está claro qual é a magnitude deste risco e também não se sabe qual o risco específico dos diferentes tipos de corticoides inaláveis. Revisões recentes conduzidas para avaliar a segurança não compararam a segurança relativa de fluticasona e budesonida quando usadas sozinhas ou em combinação com BAAP.

Objetivos

Avaliar o risco de pneumonia associada com o uso de fluticasona e budenosida para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.

Métodos de busca

As buscas foram realizadas nas seguintes bases de dados: Cochrane Airways Group Specialised Register of Trials (CAGR) e clinicaltrials.gov. A busca foi complementada com a verificação das listas de referências de revisões sistemáticas publicadas e nas páginas web de fabricantes. As buscas mais recentes foram conduzidas em setembro de 2013.

Critério de seleção

Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECRs) com grupos paralelos com pelo menos 12 semanas de duração. Os estudos eram incluídos se eles comparassem os corticoides inalatórios budesonida ou fluticasona versus placebo, ou qualquer desses CIS em combinação com um BAAP versus o mesmo BAAP como monoterapia para pacientes com DPOC.

Coleta dos dados e análises

Dois autores da revisão extraíram independentemente as informações sobre as características do estudo, os dados numéricos e o risco de viés para cada estudo incluído.

Avaliamos comparações diretas de corticoides inaláveis versus placebo separadamente das comparações de CIS/BAAP versus BAAP para todos os desfechos, e combinamos esses com subgrupos quando nenhuma heterogeneidade importante foi identificada. Após essas avaliações, conduzimos uma comparação indireta de budesonida versus monoterapia com fluticasona, mas não pudemos fazer o mesmo para a combinação de tratamentos por causa das diferenças sistemáticas entre a combinação de dados entre budesonida e fluticasona.

Quando apropriado, nós exploramos os efeitos da dose de corticoides inaláveis, da duração do tratamento com corticoides inaláveis e da gravidade da doença no início do tratamento sobre os desfechos primários. Os resultados de todos os desfechos estão apresentados nas tabelas “Summary of findings”, geradas pelo GRADEPro.

Principais resultados

Nós encontramos 43 estudos que preencheram os critérios de inclusão. Mais evidências foram identificadas para fluticasona (26 estudos; 21.247 participantes) do que para budesonida (17 estudos, 10150 participantes). Os estudos com budesonida eram mais inconsistentes e menos precisos, além de mais curtos. As populações dos estudos eram mais frequentemente de homens com idade média de 63 anos, que fumaram em média mais de 40 anos-maço e com uma média de volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) menor que 50%.

Em quase 40% dos estudos a perda de acompanhamento dos participantes foi alta ou desigual entre os grupos, levando a um alto risco de viés. Porém, as conclusões para o desfecho primário não mudaram quando os estudos de alto risco de viés foram excluídos na análise de sensibilidade.

O uso de fluticasona aumentou o risco de pneumonias graves não fatais que exigiram hospitalização (razão de chances, OR, 1,78; intervalo de confiança de 95% (95% CI) 1,50 a 2,12; 18 a mais por 1.000 tratados acima de 18 meses; alta qualidade). Não encontramos evidência de redução do risco de pneumonias quando a fluticasona foi usada junto com salmeterol ou vilanterol (diferenças no subgrupo: I2 = 0%, P = 0,51), ou com doses diferentes do medicamento ou duração do estudo ou gravidade da doença no início do estudo. A budesonida também aumentou o risco de pneumonias graves não fatais comparada com placebo, mas o efeito foi menos preciso e foi baseado em estudos mais curtos (OR 1,62. 95% CI 1,00 a 2,62; 6 a mais por 1.000 tratados acima de 9 meses; moderada qualidade). Algumas das variações nos resultados com a budesonida podem ser explicadas por uma diferença significativa entre duas doses comumente utilizadas: a dose de 640 mcg teve maior efeito do que a dose de 320 mcg, comparada ao placebo (I2 = 74%, P = 0,05).

A comparação indireta das monoterapias budesonida versus fluticosona revelou ausência de diferença significativa em relação a eventos adversos graves (relacionados à pneumonia ou qualquer causa) ou mortalidade. O risco de qualquer evento de pneumonia (isto é, casos menos graves tratados ambulatorialmente) foi maior com fluticasona do que com budesonida (OR 1,86. 95% CI 1,04 a 3,34); essa foi a única diferença significativa entre as duas drogas. Todavia, esses achados devem ser interpretados com cautela por causa das possíveis diferenças nas definições de pneumonia e porque nenhum estudo comparou diretamente as duas drogas.

Nenhuma diferença significativa na mortalidade geral foi observada entre quaisquer dos corticoides inaláveis e as intervenções controle (ambas evidências de alta qualidade). Não foi possível chegar a conclusões sobre mortes relacionadas à pneumonia devido à raridade desses eventos.

Conclusão dos autores

A budesonida e a fluticasona, utilizadas isoladamente ou com BAAP são associadas com risco aumentado de eventos adversos de pneumonia grave, mas não afetam significativamente a mortalidade comparadas com controles. As questões de segurança dessas drogas enfatizadas nesta revisão devem ser pesadas contra os dados de coortes recentes e evidências de eficácia desses medicamentos sobre a exacerbação da doença e a qualidade de vida dos pacientes com DPOC. A comparação de duas drogas revelou que não há diferença estatística significativa em relação aos riscos de pneumonias graves, mortalidade e eventos adversos graves. A fluticasona se associou com maior risco de pneumonia do que a budesonida (isto é, casos menos graves, tratados ambulatorialmente), mas variações nas definições utilizadas pelos fabricantes nos estudos são um fator confundidor potencial nessa comparação.

Os estudos primários devem medir acuradamente os desfechos de pneumonia, esclarecendo tanto a definição quanto o critério diagnóstico utilizado, especificamente para novas formulações e combinações para as quais há pouca evidência disponível em relação ao risco de desenvolver pneumonia. Da mesma forma, revisões sistemáticas e coortes devem discutir a confiabilidade de se designar “pneumonia” como um evento adverso ou causa de morte e devem avaliar como isso afeta a aplicabilidade dos achados.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Flávia Maria Ribeiro Vital)

 

Resumo para leigos

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Os corticoides inaláveis aumentam o risco de pneumonia em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)?

Por que esta questão é importante?
Os corticoides inaláveis (CIS) são drogas que podem reduzir a ocorrência de exacerbações de DPOC e melhorar a qualidade de vida. Na DPOC, os corticoides inaláveis são comumente usados associados a beta2-agonistas de ação prolongada (BAAP). As combinações mais comuns de CIS e BAAP inaláveis são fluticasona com salmeterol e budesonida com formoterol, mas fluorato de fluticasona também tem sido utilizado uma vez por dia com um novo BAAP chamado vilanterol. Muitos estudos têm mostrado benefícios dos corticoides inaláveis, mas eles podem também aumentar o risco de pneumonia. A pneumonia pode ser de difícil diagnóstico e a gravidade da pneumonia pode ser relatada de forma inadequada nos estudos. Consequentemente, embora existam revisões sobre corticoides inaláveis para DPOC, decidimos fazer uma revisão exclusivamente sobre o desfecho pneumonia, olhando as evidências mais de perto.

O objetivo geral desta revisão é avaliar o risco de pneumonia em pessoas com DPOC que utilizam fluticasona ou budesonida.

Como nós respondemos essa questão?
Nós buscamos todos os estudos comparando budesonida ou fluticasona versus placebo inalado, e todos estudos comparando seu uso em combinação com um BAAP (isto é, budesonida/formoterol, proprionato de fluticasona/salmeterol e fuorato de fluticasona/vilanterol) versus a mesma dose de BAAP isoladamete. Isso nos permitiu avaliar o risco do corticoide inalável utilizado sozinho ou em combinação com BAAP.

O que descobrimos?
Nós identificamos 43 estudos incluindo mais de 30.000 pessoas com DPOC. Mais estudos usaram fluticasona (26 estudos; 21.247 participantes) que budesonida (17 estudos, 10.150 participantes). Uma alta proporção de participantes dos estudos era de homens (cerca de 70%), e sua DPOC era geralmente classificada como grave. A última busca por estudos para incluir na revisão foi realizada em setembro de 2013.

Nós comparamos cada droga com controles e avaliamos separadamente os resultados de estudos que compararam corticoide inalável versus placebo, e uma combinação de corticoide inalável com BAAP versus BAAP somente. Nós também conduzimos uma comparação indireta de budesonida e fluticasona, baseada em seus efeitos colaterais, versus placebo, para avaliar se uma droga era mais segura que a outra.

A fluticasona aumentou o risco de pneumonias consideradas graves (exigindo internação hospitalar). Ao longo de 18 meses, 18 pessoas a mais, a cada 1.000 tratadas com fluticasona, foram internadas no hospital por pneumonia.

A budesonida também aumentou o risco de desenvolver pneumonias classificadas como graves. Ao longo de 9 meses, 6 internações a mais foram identificadas a cada 1.000 pessoas tratadas com budesonida. O uso de uma dose menor de budesonida (320 mcg) foi associada com menos pneumonias graves que doses mais altas (640 mcg).

Nenhuma morte a mais foi relatada no grupo usando corticoide inalável comparado com controles, e o número de mortes relacionadas à pneumonia foram raras em ambos os grupos.

Quando comparamos fluticasona e budesonida, a diferença entre elas não foi clara o suficiente para dizer se uma é mais segura que a outra (em relação à pneumonia, internação hospitalar, eventos adversos em geral e morte). O risco para qualquer evento de pneumonia (isto é, casos menos graves que poderiam ser tratados ambulatorialmente) foi maior com fluticasona que com budesonida.

As evidências foram avaliadas como de alta ou moderada qualidade para a maioria dos desfechos. Quando a evidência para um desfecho é classificada como sendo de alta qualidade, é muito pouco provável que mais pesquisas mudem nossa confiança na estimativa de efeito. Por outro lado, uma evidência classificada como sendo de moderada qualidade reflete alguma incerteza nos achados. Os resultados dos estudos com budesonida foram geralmente menos claros porque eram baseados em uma população menor e os estudos eram mais curtos.

Conclusão
A budesonida e a fluticasona administradas sozinhas ou em combinação com BAAP podem aumentar a incidência de pneumonias graves que exijam internação. Nenhuma delas demonstrou afetar a mortalidade comparada com a não utilização de corticoides inaláveis. A comparação das duas drogas revelou que não há diferença na incidência de pneumonia grave ou risco de morte. A fluticasona foi associada com maior risco para qualquer tipo de pneumonia (isto é, casos que podem ser tratados ambulatorialmente) comparada à budesonida. Porém nossa confiança quanto a esse resultado é pequena devido às diferenças nas definições usadas pelas indústrias farmacêuticas nesses estudos. As preocupações quanto aos riscos do uso desses corticoides precisam ser pesadas contra os benefícios conhecidos dos corticoides inaláveis (ou seja, redução das exacerbações, melhora da função pulmonar e qualidade de vida).

Os pesquisadores devem permanecer em alerta sobre os riscos associados com os corticoides inaláveis, e devem ter cuidado para que o diagnóstico de pneumonia seja feito de forma adequada nos estudos.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Flávia Maria Ribeiro Vital)

 

摘要

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慢性阻塞性肺病的吸入型類固醇和肺炎風險

背景

吸入型皮質類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS) 為消炎劑,已經證實對症狀逐漸惡化的慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 和重複發作 (exacerbation) 患者具有療效。通常與含長效型 β2促效劑 (LABA) 併用同一個吸入器,以降低發作率及所有原因死亡率 (all-cause mortality),並改善患者的肺功能及生活品質。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol、budesonide和formoterol,以及新型fluticasone和vilanterol (目前已上市)。ICS可能導致肺炎風險增加,但目前仍不清楚此種風險的增加幅度,及各種ICS的肺炎風險狀況。近期所進行的文獻回顧,旨在瞭解ICS的安全性,並未依據單獨使用或併用LABA,比較上述兩種藥物的相對安全性。

目的

評估以fluticasone和budesonide治療COPD時,所導致的肺炎風險。

搜尋策略

我們搜尋考科藍呼吸道群組試驗專業註冊 (Cochrane Airways Group Specialised Register of trial, CAGR)、clinicaltrials.gov、現有系統性文獻回顧的參考文獻清單,以及製造商的網站找尋適當試驗,最近的搜尋工作於2013年9月進行。

選擇標準

本次文獻回顧納入至少持續12週的平行分組隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT)。針對COPD患者,比較 ICS (budesonide或 fluticasone) 和安慰劑,或任一ICS與LABA合併療法和同一LABA單一療法的試驗,皆符合本次文獻回顧的納入條件。

資料收集與分析

由2位文獻回顧作者針對每一項納入試驗,獨立萃取試驗特色、數值資料和資訊偏差風險。

我們針對所有結果,分別觀察直接比較ICS與安慰劑的結果,和比較ICS/LABA和LABA的結果,若未發現重大的異質性,即按子群體匯集資料。在評估過遞移性 (transitivity) 後,我們針對budesonide和fluticasone單一療法進行間接比較,不過無法進行合併療法的間接比較,因為budesonide和fluticasone匯集資料組之間具有系統性差異。

本次文獻回顧也適時針對主要結果,探索ICS劑量、ICS治療持續時間以及基準點嚴重度的影響。所有結果皆使用GRADEPro呈現於「結果摘要表」(Summary of findings)。

主要結果

本次文獻回顧共發現43篇符合納入條件的試驗,fluticasone的證據 (26篇試驗;n = 21,247) 多於budesonide (17篇試驗;n = 10,150)。來自budesonide試驗的證據比較不一致、不精確,持續時間也較短。試驗族群以男性較多,平均年齡約63歲,平均吸菸史超過40包-年 (pack-years),平均預測第一秒用力吐氣肺容積 (forced expiratory volume of one second, FEV1) 低於50%。

有將近40%的試驗因為退出率高或不平均,經判定具高偏差風險,但在進行敏感度分析時,即使將偏差風險高的試驗排除,仍未改變主要結果的結論。

fluticasone會增加非致命性肺炎嚴重不良事件 (需要住院治療) (勝算比 [odds ratio, OR] 為1.78,95%信賴區間 [confidence interval, CI]為1.50至2.12;每1000人中有超過18人接受18個月以上的治療;證據品質高),並無證據顯示與salmeterol或vilanterol併用 (子群體差異:I2=0%,P值為0.51),可降低非致命性肺炎嚴重不良事件的發生率,亦未發現不同的劑量、試驗持續時間或基準點嚴重度,會對估計值造成顯著影響。相對於安慰劑,budesonide也會使非致命性肺炎嚴重不良事件增加,但影響較不精確,而且證據來自持續時間較短的試驗 (OR為1.62,95% CI為1.00至2.62;每1000人中有超過6人接受9個月以上的治療;證據品質中等)。budesonide資料的部分變異,可歸因於2種常用劑量之間的顯著差異:相對於安慰劑,640 mcg劑量的療效高於320 mcg劑量 (子群體差異:I2=74%,P值為0.05)。

budesonide和fluticasone單一療法的間接比較顯示,2種治療的嚴重不良事件 (肺炎相關或所有原因)或死亡率並無顯著差異。luticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 發生風險,高於budesonide (OR為1.86,95% CI為1.04至3.34);此為這2種藥物唯一出現顯著差異的部分。不過此項結果應謹慎解讀,因為所採取的肺炎診斷可能不同,而且並無試驗直接針對此2種藥物進行比較。

吸入型類固醇組和對照介入組的整體死亡率,均無顯著的組間差異 (皆為高證據品質),而且肺炎相關死亡病例極少,以致無法推斷結論。

作者結論

無論是單獨使用或與LABA併用,budesonidec和fluticasone都會導致肺炎嚴重不良事件的風險增加,但相較於對照組,並不會顯著影響死亡率。此次文獻回顧所突顯的安全疑慮,應權衡近期的世代資料,和已確立的疾病惡化與生活品質療效隨機證據。針對2種藥物的比較結果顯示,在嚴重肺炎、死亡率或嚴重不良事件的差異,並未達統計顯著。相較於budesonide,fluticasone引起任一肺炎 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 的風險較高,但依據個別製造商的定義,此種變異可能為其比較試驗的混淆因子。

主要研究應精確測量肺炎結果,亦應澄清所採用的診斷定義和方法,尤其是新型藥物,例如fluticasone furoate,因為目前少有此種新藥引致肺炎風險的證據。系統性文獻回顧和世代研究,也同樣必須提及將「肺炎」指定為不良事件或死亡原因的可靠性,並應確認其對結果的適用性有何影響。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

 

淺顯易懂的口語結論

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吸入型類固醇會增加慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的肺炎風險嗎?

這個問題為何如此重要?
吸入型皮質類固醇 (inhaled corticolsteroid, ICS) 可降低COPD急性發作 (flare-up),並改善患者的生活品質。在治療COPD時,ICS通常與長效型 β2促效劑 (LABA) 併用。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol,以及budesonide和formoterol,不過fluticasone furoate也會和一種新型的LABA,即vilanterol併用 (每天使用1次)。已有許多試驗證實ICS的療效,但ICS也會增加患者罹患肺炎的風險。除了這個顧慮以外,肺炎很難診斷,而且試驗也很少提及肺炎的嚴重度。因此即使我們曾經針對COPD進行吸入型類固醇的文獻回顧,但仍希望專門針對肺炎進行文獻回顧,以期更徹底地檢視相關證據。

本次文獻回顧的整體目標,在於評估接受fluticasone或budesonide治療之COPD患者的肺炎風險。

我們如何解答這個問題?
我們找尋所有比較budesonide或fluticasone和虛擬吸入器 (安慰劑) 的試驗,以及所有比較ICS併用LABA (即budesonide/formoterol、 fluticasone propionate/salmeterol和 fluticasone furoate/vilanterol) 合併療法和相同劑量LABA單一療法的試驗,以便評估單獨使用ICS和ICS併用LABA的風險。

我們有何發現?
我們找到43篇試驗,包含超過30,000名COPD患者,使用fluticaseon (26篇試驗;21,247名患者) 的試驗多於 budesonide (17篇試驗;10,150 名患者)。試驗所收錄的男性患者比例較高 (約70%),通常患有重度COPD。本次文獻回顧最後一次搜尋納入試驗的時間為2013年9月。

我們相對於對照組比較每一種藥物,並分別評估比較ICS和安慰劑,以及比較ICS/LABA合併療法和LABA單一療法的試驗結果。我們也依據相對於安慰劑的療效,針對budesonide和fluticasone進行間接比較,探討哪一種藥物比較安全。

fluticasone會使「嚴重」肺炎 (需要住院治療) 的發生率增加,在18個月內,每1000名接受fluticasone的患者中,有超過18人因肺炎入院治療。

budesonide也會增加「嚴重」肺炎的發生率,在9個月的時間內,每1000名接受budesonide治療的患者,有6人以上通報入院治療。相較於較高劑量的budesonide (640 mcg),劑量較低的 budesonide (320 mcg) 發生嚴重肺炎的機率較低。

相對於對照組,ICS組通報的整體死亡人數並未較多,而且由於肺炎致死的病例極少,因此無法釐清其中的關係。

在相互比較fluticasone和 budesonide之後發現,這2種藥物的差異不夠明顯,不足以確定哪一種藥物比較安全 (針對肺炎、住院需求、一般不良事件和死亡)。使用fluticasone發生任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,不須到醫院接受治療) 的風險,高於budesonide。

大部分結果均具有高度或中等的證據品質。當結果證據屬於高品質時,即使進行進一步的研究,也相當不可能改變我們對效果估計的信心,但證據品質中等,則反映該結果有些不確定性。來自budesonide試驗的結果通常比較不明確,因為它們收錄的患者人數較少,而且持續時間較短。

結論無論單獨使用或併用LABA, budesonide和fluticasone皆會增加罹患嚴重肺炎的風險,並使患者必須住院治療。相較於未使用ICS,單獨使用budesonide和fluticasone或與LABA併用,對死亡率均無影響。2種藥物的比較結果發現,嚴重肺炎或死亡風險並無差異。fluticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 風險,高於budesonide,但個別製藥廠商所採用的定義可能不同,致使我們對這項結果的信心降低。上述疑慮必須權衡ICS的已知療效 (例如降低疾病發作、改善肺功能和生活品質)。

在進行試驗時,研究者應時時警覺ICS的相關風險,並確實適當診斷肺炎。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

 

Резюме на простом языке

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Resumo
  5. Resumo para leigos
  6. 摘要
  7. 淺顯易懂的口語結論
  8. Резюме на простом языке

Повышают ли ингаляционные стероиды риск развития пневмонии у людей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)?

Почему этот вопрос важен?
Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) являются лекарствами, которые могут уменьшить число обострений ХОБЛ и улучшить качество жизни. При ХОБЛ, ИКС, как правило, используют вместе с бета2-агонистами длительного действия (ДДБА; LABA). Наиболее распространенными ингаляционными формами комбинаций ИКС и ДДБА являются флутиказон и салметерол, и будесонид и формотерол, но также используют флутиказона фуроат один раз в день вместе с новым ДДБА под названием вилантерол. Большое число исследований показали пользу ИКС, но они [ИКС] могут увеличить риск развития пневмонии. В дополнение к этому, могут быть трудности в диагностике пневмонии, и тяжесть пневмонии может быть плохо отражена в клинических испытаниях. Поэтому, несмотря на то, что у нас есть обзоры по ингаляционным стероидам при ХОБЛ, мы хотели выполнить обзор исключительно в отношении пневмонии, чтобы мы могли рассмотреть существующие доказательства.

Общая цель этого обзора заключается в оценке риска развития пневмонии у людей с ХОБЛ, принимающих флутиказон или будесонид.

Как мы ответили на этот вопрос?
Мы искали все исследования, сравнивающие будесонид или флутиказон против имитации ингаляции (плацебо), и все исследования, сравнивающие их использование в комбинации с ДДБА (т.е.будесонид/формотерол, флутиказона пропионат/ салметерол, флутиказона фуроат/вилантерол) против только ДДБА в тех же дозах. Это позволило нам оценить риск ИКС как при их отдельном использовании, так и в комбинации с ДДБА.

Что мы нашли?
Мы нашли 43 исследования с включением более 30 000 людей с ХОБЛ. Исследований, в которых использовали флутиказон, было больше (26 исследований; 21 247 человек), чем исследований с будесонидом (17 исследований; 10 150 человек). Мужчины в этих исследованиях составили большую долю (около 70%), а течение ХОБЛ у них обычно классифицируют как тяжелое. Последний поиск исследований для включения в этот обзор был проведен в сентябре 2013 года.

Мы сравнили каждое лекарство против контроля и оценили отдельно результаты исследований, в которых сравнивали ИКС против плацебо, и комбинацию ИКС/ДДБА против только ДДБА. Мы также провели непрямое сравнение будесонида и флутиказона на основе их эффектов против плацебо, чтобы изучить, было ли одно лекарство безопаснее, чем другое.

Флутиказон увеличил число «серьезных» пневмоний (требующих госпитализации). За 18 месяцев, на 18 человек больше на каждую 1000, пролеченных флутиказоном, были госпитализированы с пневмонией.

Будесонид также увеличил число пневмоний, классифицированных как «серьезные». За девять месяцев было зарегистрировано на 6 случаев госпитализаций больше на каждые 1000 лиц, пролеченных будесонидом. Более низкая доза будесонида (320 мкг) была связана с меньшим числом серьезных пневмоний, чем более высокая доза (640 мкг).

В целом, число cмертей в группах с применением ИКС было не больше, по сравнению с контролем, и смерти, связанные с пневмонией, были слишком редкими, так или иначе.

Когда мы сравнили флутиказон и будесонид против друг друга, разница между ними была недостаточно отчетливой, чтобы сказать, был ли один из них безопаснее (в отношении пневмонии, требующей госпитализации и в целом, неблагоприятных событий и смертей). Риск любого случая пневмонии (т.е. менее серьезных случаев, которые могли бы быть пролечены без госпитализации) был выше при использовании флутиказона, чем будесонида.

Доказательства для большинства исходов были оценены как имеющие высокое или умеренное качество. В отношении исходов, имеющих доказательства высокого качества, маловероятно, что дальнейшие исследования изменят нашу уверенность в оценке эффекта, но средние рейтинги [доказательства умеренного качества] отражают некоторую неопределенность в результатах. Результаты исследований будесонида были, в целом, менее отчетливыми, т.к. эти исследования включали меньшее число людей, и их продолжительность была короче.

Вывод
Будесонид и флутиказон, при применении их отдельно или в комбинации с ДДБА, могут увеличить риск развития серьезных пневмоний, требующих госпитализации. Не было показано влияния на шансы умереть при сравнении с отсутствием применения ИКС. Сравнение двух лекарств не выявило никакой разницы в отношении серьезных пневмоний или риска смерти. Флутиказон был связан с более высоким риском любой пневмонии (т.е. случаев пневмонии, которые можно лечить амбулаторно), чем будесонид, но потенциальные различия в определении, используемом соответствующими фармацевтическими производителями, снизили нашу уверенность в этих результатах. Эти опасения должны быть сбалансированы с известной пользой ИКС (например, уменьшение числа обострений, улучшение функции легких и качества жизни).

Исследователям следует помнить о рисках, связанных с ИКС и убедиться, что пневмония диагностирована соответствующим образом в исследованиях.

Заметки по переводу

Перевод: Конг Хонг Хань. Редактирование: Юдина Екатерина Викторовна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com