Intervention Review

Aminoadamantanes for chronic hepatitis C

  1. Mieke H Lamers1,2,*,
  2. Mark Broekman1,
  3. Joost PH Drenth1,
  4. Christian Gluud2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 3 MAY 2014

Assessed as up-to-date: 30 MAR 2014

DOI: 10.1002/14651858.CD010125.pub2


How to Cite

Lamers MH, Broekman M, Drenth JPH, Gluud C. Aminoadamantanes for chronic hepatitis C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD010125. DOI: 10.1002/14651858.CD010125.pub2.

Author Information

  1. 1

    Radboud University Medical Center Nijmegen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Nijmegen, Netherlands

  2. 2

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

*Mieke H Lamers, m.lamers@mdl.umcn.nl.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 3 MAY 2014

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Abstract

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Background

Around 3% of the world's population (approximately 160 million people) are chronically infected with hepatitis C virus. The proportion of infected people who develop clinical symptoms varies between 5% and 40%. Combination therapy with pegylated interferon-alpha plus ribavirin eradicates the virus from the blood six months after treatment (sustained virological response) in approximately 40% to 80% of infected patients, depending on the viral genotype. New antiviral agents, such as boceprevir and telaprevir, in combination with standard therapy, can increase sustained virological response in genotype 1 infected patients to at least 70%. There is therefore an unmet need for drugs that can achieve a higher proportion of sustained virological response. Aminoadamantanes are antiviral drugs used for treatment of patients with chronic hepatitis C.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of aminoadamantanes for patients with chronic hepatitis C infection by conducting a systematic review with meta-analyses of randomised clinical trials, as well as trial sequential analyses.

Search methods

We conducted electronic searches of the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (1996 to December 2013), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 2013, Issue 11 of 12 (1995 to December 2013), MEDLINE (1946 to December 2013), EMBASE (1974 to December 2013), Science Citation Index EXPANDED (1900 to December 2013), the WHO International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp), Google Scholar, and Eudrapharm up to December 2013 and checked the reference lists of identified publications.

Selection criteria

Randomised clinical trials assessing aminoadamantanes in patients with chronic hepatitis C infection.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted data. We assessed for risks of systematic errors ('bias') using the 'Risk of bias' tool. We analysed dichotomous data with risk ratio (RR) and continuous data with mean difference (MD) or standardised mean difference (SMD), both with 95% confidence intervals (CI). We used trial sequential analysis to assess the risk of random errors ('play of chance'). We assessed quality using the GRADE system.

Main results

We included 41 randomised clinical trials with 6193 patients with chronic hepatitis C. All trials had high risk of bias. All included trials compared amantadine versus placebo or no intervention. Standard antiviral therapy was administered equally to the intervention and the control groups in 40 trials. The standard antiviral therapy, which was administered to both intervention groups, was interferon-alpha, interferon-alpha plus ribavirin, and peg interferon-alpha plus ribavirin, depending on the time when the trial was conducted.

When we meta-analysed all trials together, the overall results demonstrated no significant effects of amantadine, when compared with placebo or no intervention, on our all-cause mortality or liver-related morbidity composite outcome (5/2353 (0.2%) versus 6/2264 (0.3%); RR 0.90, 95% CI 0.38 to 2.17; I² = 0%; 32 trials; very low quality). There was also no significant effect on adverse events (288/2869 (10%) versus 293/2777 (11%); RR 0.98, 95% CI 0.84 to 1.14; I² = 0%; 35 trials; moderate quality). We used both fixed-effect and random-effects meta-analyses. Amantadine, when compared with placebo or no intervention, did not significantly influence the number of patients who failed to achieve a sustained virological response (1821/2861 (64%) versus 1737/2721 (64%); RR 0.98, 95% CI 0.95 to 1.02; I² = 35%; 35 trials; moderate quality). However, in the subgroup using interferon plus ribavirin, amantadine decreased the number of patients who failed to achieve a sustained virological response (422/666 (63%) versus 447/628 (71%); RR 0.89, 95% CI 0.83 to 0.96; I² = 41%; 11 trials; low quality). Similar results were found for failure to achieve an end of treatment virological response. Amantadine, when compared with placebo or no intervention, significantly decreased the number of patients without normalisation of alanine aminotransferase (ALT) serum levels at the end of treatment (671/1141 (59%) versus 732/1100 (67%); RR 0.88, 95% CI 0.83 to 0.94; I² = 47%; 19 trials; low quality). Amantadine, when compared with placebo or no intervention, did not significantly influence the end of follow-up biochemical response (1133/1896 (60%) versus 1151/1848 (62%); RR 0.95, 95% CI 0.91 to 1.00; I² = 49%; 21 trials; low quality).

The observed beneficial effects could be true effects but could also be due to both systematic errors (bias) and random errors (play of chance). The latter is due to the fact that trial sequential analyses could not confirm or refute our findings. We were not able to perform meta-analyses for failure of histological improvement or quality of life due to a lack of valid data.

Authors' conclusions

This systematic review does not demonstrate any significant effects of amantadine on all-cause mortality or liver-related morbidity composite outcome and on adverse events in patients with hepatitis C; however, the median trial duration was 12 months, with a median follow-up of six months, which is not long enough to assess the composite outcome sufficiently. Overall, we did not see an effect of amantadine on failure to achieve a sustained virological response. Subgroup analyses demonstrated that the combination of amantadine plus interferon-alpha and ribavirin seems to increase the number of patients achieving a sustained virological response. This finding may be caused by both systematic errors (bias) and risks of random errors (play of chance), but it could also be real. Based on the results of the overall evidence, it appears less likely that future trials assessing amantadine for patients with chronic hepatitis C will show strong benefits. Therefore, it is probably advisable to wait for the results of trials assessing other direct-acting antiviral drugs. In the absence of convincing evidence of benefit, the use of amantadine is justified in the context of randomised clinical trials assessing the effects of combination therapy. We found a lack of evidence on other aminoadamantanes than amantadine.

 

Plain language summary

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Aminoadamantanes for chronic hepatitis C

Background

Hepatitis C virus is mainly transmitted by contact with infected blood. Chronic hepatitis C infection affects around 3% of the world's population and progresses slowly. Most patients present without symptoms, or with symptoms like fatigue or liver-related morbidity (illness). Frequently, the disease is discovered by coincidence because of abnormal laboratory results. Between 5% and 40% of all infected patients will develop severe liver damage, which can cause severe liver-related morbidities and eventually death. Current treatment consists of pegylated interferon-alpha plus ribavirin, and in some groups of patients these two agents are administered in combination with antiviral drugs such as telaprevir or boceprevir. It is then possible to eradicate the virus from the blood in at least 70% of patients with chronic hepatitis C, but the clinical effects are not known.

Review questions and study characteristics

Only amantadine has been tested in randomised clinical trials including participants with chronic hepatitis C. The main goal of these trials was to investigate whether amantadine as a single therapy or amantadine in combination with other antiviral therapy, compared with placebo or no intervention (with or without antiviral therapy), could increase the proportion of patients with virus eradication from the blood. This review evaluates whether amantadine has any beneficial or harmful effect in patients with chronic hepatitis C. The primary outcomes were all-cause mortality or liver-related morbidity (combined outcome) and adverse events. The review includes 41 randomised clinical trials with a total of 6193 patients.

Key results and quality of evidence

This review shows that there seems to be no significant benefit of amantadine on hepatitis C-infected patients regarding all-cause mortality or liver-related morbidity. We were unable to assess the effect of amantadine on quality of life due to lack of data from the trials. Furthermore, amantadine did not increase the proportion of patients with a sustained virological response which is clearance of the virus from the blood six months after treatment. We considered all the included trials to have a high risk of bias. Accordingly, the evidence from this review does not support the routine clinical use of amantadine. There is some justification for amantadine to be used in future randomised clinical trials. We found no randomised clinical trials assessing other aminoadamantanes, for example rimantadine.

 

Résumé scientifique

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Aminoadamantanes dans l'hépatite C chronique

Contexte

Environ 3 % de la population mondiale (quelques 160 millions de personnes) sont porteurs d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. La proportion de personnes infectées qui développent des symptômes cliniques varie entre 5 % et 40 %. Un traitement combiné avec l'interféron alpha pégylé et la ribavirine élimine le virus du sang six mois après le traitement (réponse virologique soutenue) chez environ 40 % à 80 % des patients infectés, selon le génotype viral. De nouveaux agents antiviraux, tels que le bocéprévir et le télaprévir, en association avec le traitement standard, peuvent augmenter la réponse virologique soutenue chez les patients infectés par le génotype 1 jusqu'à 70 % au moins. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait pour des médicaments qui peuvent atteindre une proportion plus élevée de réponse virologique soutenue. Les aminoadamantanes sont des médicaments antiviraux utilisés pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des aminoadamantanes pour les patients atteints d'une infection par l'hépatite C chronique en réalisant une revue systématique avec méta-analyses des essais cliniques randomisés, ainsi que des analyses séquentielles d'essais.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches électroniques dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (de 1996 à décembre 2013), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) 2013, numéro 11 sur 12 (de 1995 à décembre 2013), MEDLINE (de 1946 à décembre 2013), EMBASE (de 1974 à décembre 2013), Science Citation Index EXPANDED (de 1900 à décembre 2013), le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS (www.who.int/ictrp), Google Scholar, et Eudrapharm jusqu'à décembre 2013 et avons examiné les références bibliographiques des publications identifiées.

Critères de sélection

Essais cliniques randomisés évaluant les aminoadamantanes chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait les données. Nous avons évalué les risques d'erreurs systématiques (« biais ») en utilisant l'outil « Risque de biais ». Nous avons analysé les données dichotomiques avec le risque relatif (RR) et les données continues avec la différence moyenne (DM) ou la différence moyenne standardisée (DMS), tous avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons utilisé l'analyse séquentielle des essais pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (« effet de hasard »). La qualité a été évaluée à l'aide du système GRADE.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 41 essais cliniques randomisés portant sur 6 193 patients atteints d'hépatite C chronique. Tous les essais présentaient un risque élevé de biais. Tous les essais inclus comparaient l'amantadine à un placebo ou à l'absence d'intervention. Un traitement antiviral standard était administré de manière égale aux groupes d'intervention et témoins dans 40 essais. Le traitement antiviral standard, administré aux deux groupes d'intervention, était l'interféron alpha, l'interféron alpha associé à la ribavirine ou le peg-interféron alpha associé à la ribavirine, selon le moment de réalisation de l'essai.

Lorsque nous avons effectué une méta-analyse de tous les essais, les résultats globaux n'ont démontré aucun effet significatif de l'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, sur notre critère de jugement composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité hépatique (5/2 353 (0,2 %) contre 6/2 264 (0,3 %) ; RR 0,90, IC à 95 % de 0,38 à 2,17 ; I² = 0 % ; 32 essais ; preuves de très faible qualité). Il n'y avait également aucun effet significatif sur les événements indésirables (288/2 869 (10 %) contre 293/2 777 (11 %) ; RR 0,98, IC à 95 % de 0,84 à 1,14 ; I² = 0 % ; 35 essais ; qualité modérée). Nous avons utilisé des méta-analyses à effets fixes et à effets aléatoires. L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, n'a pas eu d'influence significative sur le nombre de patients n'ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue, (1 821/2 861 (64 %) contre 1 737/2 721 (64 %) ; RR 0,98, IC à 95 % de 0,95 à 1,02 ; I² = 35 % ; 35 essais ; qualité modérée). Cependant, dans le sous-groupe utilisant l'interféron plus ribavirine, l'amantadine a réduit le nombre de patients n'ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue, (422/666 (63 %) contre 447/628 (71 %) ; RR 0,89, IC à 95 % de 0,83 à 0,96 ; I² = 41 % ; 11 essais ; faible qualité). Des résultats similaires ont été trouvés pour l'échec de l'obtention d'une réponse virologique à la fin du traitement. L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, a significativement réduit le nombre de patients sans normalisation des niveaux sériques de l'alanine aminotransférase (ALT) à la fin du traitement (671/1 141 (59 %) contre 732/1 100 (67 %) ; RR 0,88, IC à 95 % de 0,83 à 0,94 ; I² = 47 % ; 19 essais ; faible qualité). L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, n'a pas eu d'influence significative sur la réponse biochimique à la fin du suivi (1 133/1 896 (60 %) contre 1 151/1 848 (62 %) ; RR 0,95, IC à 95 % de 0,91 à 1,00 ; I² = 49 % ; 21 essais ; faible qualité).

Les effets bénéfiques observés pourraient être de véritables effets, mais ils pourraient également être dûs à la fois aux erreurs systématiques (biais) et aux erreurs aléatoires (effet de hasard). Cette dernière possibilité est due au fait que les analyses séquentielles d'essais n'ont pas pu confirmer ou réfuter nos résultats. Nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyses pour l'échec d'amélioration histologique ou la qualité de vie en raison d'un manque de données valides.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique ne permet pas de démontrer un effet significatif de l'amantadine sur le critère de jugement composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité hépatique, ni sur les événements indésirables, chez les patients atteints d'hépatite C ; cependant, la durée moyenne des essais était de 12 mois, avec un suivi médian de six mois, ce qui n'est pas assez long pour évaluer suffisamment ce critère de jugement composite. Dans l'ensemble, nous n'avons pas vu d'effet de l'amantadine sur l'échec de l'obtention d'une réponse virologique soutenue. Les analyses en sous-groupes ont démontré que l'association de l'amantadine et de l'interféron alpha plus la ribavirine semblait augmenter le nombre de patients obtenant une réponse virologique soutenue. Ce résultat peut être causé par les erreurs systématiques (biais) et les risques d'erreurs aléatoires (effet de hasard), mais il pourrait également être réel. D'après les résultats de l'ensemble des preuves, il semble moins probable que de futurs essais évaluant l'amantadine pour les patients atteints d'hépatite C chronique montreront de solides effets bénéfiques. Par conséquent, il est probablement préférable d'attendre les résultats d'essais évaluant d'autres médicaments antiviraux à action directe. En l'absence de preuves convaincantes d'un bénéfice, l'utilisation de l'amantadine est justifiée dans le contexte d'essais cliniques randomisés évaluant les effets d'un traitement combiné. Nous avons trouvé un manque de preuves concernant d'autres aminoadamantanes que l'amantadine.

 

Résumé simplifié

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Aminoadamantanes dans l'hépatite C chronique

Les aminoadamantanes pour l'hépatite C chronique

Contexte

Le virus de l'hépatite C est transmis principalement par contact avec du sang infecté. L'infection chronique par l'hépatite C touche environ 3 % de la population mondiale et progresse lentement. La plupart des patients présentent sans symptômes, ou avec des symptômes tels que la fatigue ou une morbidité (maladie) liée au foie. Souvent, la maladie est découverte par coïncidence en raison de résultats de laboratoire anormaux. Entre 5 % et 40 % de tous les patients infectés développent des lésions hépatiques graves, qui peuvent entraîner de graves morbidités liées au foie et finalement, le décès. Le traitement actuel consiste en l'interféron alpha pégylé associé à la ribavirine et, chez certains groupes de patients, ces deux agents sont administrés en association avec des médicaments antiviraux tels que le télaprévir ou le bocéprévir. Il est ainsi possible d'éradiquer le virus du sang chez au moins 70 % des patients atteints d'hépatite C chronique, mais les effets cliniques ne sont pas connus.

Questions de la revue et caractéristiques des études

Seule l'amantadine a été testée dans des essais cliniques randomisés portant sur des participants atteints d'hépatite C chronique. L'objectif principal de ces essais était de déterminer si l'amantadine en traitement unique ou en association avec d'autres traitements antiviraux, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention (avec ou sans traitement antiviral), pouvait augmenter la proportion de patients ayant éradiqué le virus du sang. Cette revue évalue si l'amantadine a un quelconque effet bénéfique ou nocif chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Les critères de jugement principaux étaient la mortalité toutes causes confondues ou la morbidité liée au foie (critère de jugement combiné) et les événements indésirables. La revue inclut 41 essais cliniques randomisés avec un total de 6 193 patients.

Résultats principaux et qualité des preuves

Cette revue montre que l'amantadine ne semble avoir aucun bénéfice significatif chez les patients infectés par l'hépatite C pour ce qui est de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité liée au foie. Nous n'avons pas pu évaluer l'effet de l'amantadine sur la qualité de vie en raison du manque de données issues des essais. En outre, l'amantadine n'a pas augmenté la proportion de patients présentant une réponse virologique soutenue, qui correspond à l'absence du virus dans le sang six mois après le traitement. Nous avons considéré que tous les essais inclus présentaient un risque élevé de biais. En conséquence, les preuves issues de cette revue ne permettent pas de recommander l'utilisation clinique systématique de l'amantadine. L'utilisation de l'amantadine dans de futurs essais cliniques randomisés est justifiée dans une certaine mesure. Nous n'avons pas trouvé d'essais cliniques randomisés évaluant d'autres aminoadamantanes, par exemple la rimantadine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 31st July, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé