Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease

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Authors


Abstract

Background

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a respiratory disease that causes progressive symptoms of breathlessness, cough and mucus build-up. It is the fourth or fifth most common cause of death worldwide and is associated with significant healthcare costs.

Inhaled long-acting beta2-agonists (LABAs) are widely prescribed to manage the symptoms of COPD when short-acting agents alone are no longer sufficient. Twice-daily treatment with an inhaled LABA is aimed at relieving symptoms, improving exercise tolerance and quality of life, slowing decline and even improving lung function and preventing and treating exacerbations.

Objectives

To assess the effects of twice-daily long-acting beta2-agonists compared with placebo for patients with COPD on the basis of clinically important endpoints, primarily quality of life and COPD exacerbations.

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group trials register, ClinicalTrials.gov and manufacturers' websites in June 2013.

Selection criteria

Parallel, randomised controlled trials (RCTs) recruiting populations of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Studies were required to be at least 12 weeks in duration and designed to assess the safety and efficacy of a long-acting beta2-agonist against placebo.

Data collection and analysis

Data and characteristics were extracted independently by two review authors, and each study was assessed for potential sources of bias. Data for all outcomes were pooled and subgrouped by LABA agent (formoterol 12 μg, formoterol 24 μg and salmeterol 50 μg) and then were separately analysed by LABA agent and subgrouped by trial duration. Sensitivity analyses were conducted for the proportion of participants taking inhaled corticosteroids and for studies with high or uneven rates of attrition.

Main results

Twenty-six RCTs met the inclusion criteria, randomly assigning 14,939 people with COPD to receive twice-daily LABA or placebo. Study duration ranged from three months to three years; the median duration was six months. Participants were more often male with moderate to severe symptoms at randomisation; mean forced expiratory volume in 1 second (FEV1) was between 33% and 55% predicted normal in the studies, and mean St George's Respiratory Questionnaire score (SGRQ) ranged from 44 to 55 when reported.

Moderate-quality evidence showed that LABA treatment improved quality of life on the SGRQ (mean difference (MD) -2.32, 95% confidence interval (CI) -3.09 to -1.54; I2 = 50%; 17 trials including 11,397 people) and reduced the number of exacerbations requiring hospitalisation (odds ratio (OR) 0.73, 95% CI 0.56 to 0.95; I2 = 10%; seven trials including 3804 people). In absolute terms, 18 fewer people per 1000 were hospitalised as the result of an exacerbation while receiving LABA therapy over a weighted mean of 7 months (95% CI 3 to 31 fewer). Scores were also improved on the Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ), and more people receiving LABA treatment showed clinically important improvement of at least four points on the SGRQ.

The number of people who had exacerbations requiring a course of oral steroids or antibiotics was also lower among those taking LABA (52 fewer per 1000 treated over 8 months; 95% CI 24 to 78 fewer, moderate quality evidence).

Mortality was low, and combined findings of all studies showed that LABA therapy did not significantly affect mortality (OR 0.90, 95% CI 0.75 to 1.08; I2 = 21%; 23 trials including 14,079 people, moderate quality evidence). LABA therapy did not affect the rate of serious adverse events (OR 0.97, 95% CI 0.83 to 1.14; I2 = 34%, moderate quality evidence), although there was significant unexplained heterogeneity, especially between the two formoterol doses.

LABA therapy improved predose FEV1 by 73 mL more than placebo (95% CI 48 to 98; I2 = 71%, low quality evidence), and people were more likely to withdraw from placebo than from LABA therapy (OR 0.74, 95% CI 0.69 to 0.80; I2 = 0%). Higher rates of withdrawal in the placebo arm may reduce our confidence in some results, but the disparity is more likely to reduce the magnitude of difference between LABA and placebo than inflate the true effect; removing studies at highest risk of bias on the basis of high and unbalanced attrition did not change conclusions for the primary outcomes.

Authors' conclusions

Moderate-quality evidence from 26 studies showed that inhaled long-acting beta2-agonists are effective over the medium and long term for patients with moderate to severe COPD. Their use is associated with improved quality of life and reduced exacerbations, including those requiring hospitalisation. Overall, findings showed that inhaled LABAs did not significantly reduce mortality or serious adverse events.

Résumé scientifique

Les agonistes bêta 2-adrénergiques à action prolongée dans la bronchopneumopathie chronique obstructive

Contexte

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire progressive qui provoque des symptômes d’essoufflement, de toux et d’accumulation de mucosités. Elle est le quatrième ou cinquième cause la plus fréquente de décès dans le monde et est associée à des frais de santé considérables.

Les agonistes bêta 2-adrénergiques à longue durée d’action (b2-LDA) inhalés sont couramment prescrits pour traiter les symptômes de la BPCO lorsque les agents à courte durée d’action ne suffisent plus. Le traitement avec un b2-LDA inhalé deux fois par jour vise à soulager les symptômes, à améliorer la tolérance à l’effort et la qualité de vie, à freiner le déclin de la fonction pulmonaire voire à améliorer celle-ci, et à prévenir et traiter les exacerbations.

Objectifs

Évaluer les effets des agonistes bêta 2-adrénergiques à action prolongée administrés deux fois par jour par rapport à un placebo chez des patients atteints de BPCO, sur la base de critères de jugement cliniquement importants, principalement la qualité de vie et le traitement des exacerbations de la BPCO.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur les voies respiratoires, ClinicalTrials.gov et les sites Internet des laboratoires en juin 2013.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés (ECR) en parallèle portant sur des populations de patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive. Les études devaient durer au moins 12 semaines et être conçues pour évaluer l’efficacité et l’innocuité des agonistes bêta 2-adrénergiques à longue durée d’action par rapport à un placebo.

Recueil et analyse des données

Les données et les caractéristiques ont été extraites indépendamment par deux auteurs de la revue, et chaque étude a été évalué pour identifier les sources potentielles de biais. Les données de tous les critères de jugement ont été combinées et subdivisées en sous-groupes pour différents b2-LDA (formotérol 12 µg, formotérol 24 µg et salmétérol 50 µg), puis ont été analysées séparément pour chaque b2-LDA agent et classées en sous-groupes selon la durée de l’essai. Des analyses ont été réalisées pour déterminer la proportion de participants prenant des corticoïdes en inhalation et les études ayant un taux d’attrition élevé ou irrégulier.

Résultats principaux

Vingt-six ECR remplissaient les critères d’inclusion, et affectaient de façon aléatoire un total de 14 939 personnes souffrant de BPCO à un b2-LDA ou à un placebo. La durée des études allait de trois mois à trois ans ; la durée médiane était de six mois. Les participants étaient plus souvent des hommes présentant des symptômes modérés à sévères lors de la randomisation, le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) moyen était compris entre 33 % et 55 % de la valeur normale prédite dans les études, et la moyenne au Questionnaire respiratoire de St George (SGRQ) allait de 44 à 55 lorsqu’elle était rapportée.

Des preuves de qualité modérée ont montré que le traitement par les b2-LDA amélioraient la qualité de vie selon le score SGRQ (différence moyenne (DM) -2,32, intervalle de confiance (IC) à 95 % de -3,09 à -1,54 ; I 2 = 50 %; 17 essais incluant 11 397 personnes) et réduisait le nombre d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des cotes (RC) de 0,73, IC à 95 % de 0,56 à 0,95 ; I2 = 10 %; sept essais totalisant 3804 personnes). En termes absolus, 18 personnes de moins sur 1000 ont été hospitalisées à la suite d’une exacerbation pendant le traitement avec les b2-LDA sur une durée en moyenne pondérée de 7 mois (IC à 95 % entre 3 et 31 de moins). Les scores se sont également améliorés dans le Questionnaire sur les maladies respiratoires chroniques (CRQ), et un plus grand nombre de personnes recevant un traitement par un b2-LDA traitement a montré une amélioration cliniquement importante d’au moins quatre points sur le SGRQ.

Le nombre de personnes qui ont eu des crises nécessitant un traitement à base de corticoïdes oraux ou d’antibiotiques était également plus faible chez les patients sous b2-LDA (52 de moins sur 1000 traités pendant 8 mois ; IC à 95 % entre 24 à 78 de moins, preuves de qualité modérée).

La mortalité était faible, et les résultats combinés de toutes les études ont montré que le traitement avec les b2-LDA n’avait pas affecté de manière significative la mortalité (RC 0,90, IC à 95 % de 0,75 à 1,08 ; I2 = 21 %; 23 essais comprenant 14 079 personnes, preuves de qualité modérée). Le traitement avec un b2-LDA n’affectait pas le taux d’événements indésirables graves (OR 0,97, IC à 95 % de 0,83 à 1,14 ; I2 = 34 %, preuves de qualité moyenne), bien qu’il y ait eu une hétérogénéité considérable et inexpliquée, notamment entre les deux doses de formotérol.

Le traitement avec les b2-LDA a amélioré la FEV1 avant administration de 73 ml de plus que le placebo (IC à 95 % de 48 à 98 ; I2 = 71 %, preuves de faible qualité), et les patients étaient plus susceptibles de se retirer de la branche placebo que du traitement b2-LDA (RC 0,74, IC à 95 % de 0,69 à 0,80 ; I2 = 0 %). Le taux de retrait plus élevé dans le groupe placebo pourrait réduire notre confiance dans certains résultats, mais la disparité est plus susceptible de réduire l’ampleur de différence entre le b2-LDA et le placebo que d’entraîner une surestimation de l’effet réel ; le retrait des études présentant le plus fort risque de biais, sur la base d’un taux d’attrition élevé et déséquilibré, n’a pas changé les conclusions pour les principaux critères de jugement.

Conclusions des auteurs

Des preuves de qualité modérées issues de 26 études ont montré que les agonistes bêta 2-adrénergiques à longue durée d’action inhalés sont efficaces à moyen et long terme pour les patients atteints de BPCO modérée à sévère. Leur utilisation est associée à une amélioration de la qualité de vie et une réduction des exacerbations, y compris celles nécessitant une hospitalisation. Dans l’ensemble, les résultats ont montré que les b2-LDA inhalés n’ont pas permis de réduire significativement la mortalité ni les événements indésirables graves.

Resumo

Beta2-agonistas de ação prolongada para doença pulmonar obstrutiva crônica

Introdução

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma afecção respiratória que provoca sintomas progressivos de falta de ar, tosse e expectoração com muco. É a quarta ou quinta causa mais comum de morte no mundo e está associada com elevados custos da saúde.

Os beta2-agonistas inalatórios de longa duração (LABA) são medicamentos largamente prescritos para controlar os sintomas da DPOC quando o uso isolado de medicamentos de curta duração não é mais suficiente. O uso de duas inalações ao dia com LABA visa aliviar os sintomas, melhorar a tolerância ao exercício e a qualidade de vida, retardar a piora e mesmo melhorar a função pulmonar e prevenir e tratar exacerbações.

Objetivos

Avaliar os efeitos do uso de duas inalações diárias com beta2-agonistas de longa duração em comparação com placebo em pacientes com DPOC sobre desfechos  clinicamente relevantes  principalmente qualidade de vida e exacerbações da DPOC.

Métodos de busca

Procuramos nas bases Cochrane Airways Group Trials Register, ClinicalTrials.gov e sites dos fabricantes em junho de 2013.

Critério de seleção

Foram selecionados ensaios clínicos randomizados (ECR), paralelos, que recrutaram pacientes com DPOC. Os estudos deveriam ter pelo menos 12 semanas de duração e avaliar a segurança e a eficácia de beta 2-agonistas de longa duração comparados com placebo.

Coleta dos dados e análises

Dois revisores, de forma independente, realizaram a extração dos dados e avaliaram a qualidade dos estudos. Na avaliação de todos os desfechos, os dados foram agrupados e subagrupados conforme o princípio ativo do LABA (formoterol 12 μg, formoterol 24 μg e salmeterol 50 μg). Depois analisamos separadamente os desfechos segundo o princípio ativo do LABA, subagrupados pela duração do estudo. Fizemos análises de sensibilidade segundo a proporção de participantes que faziam inalação de corticosteroides e para estudos que tiveram taxas de perdas de participantes altas ou irregulares.

Principais resultados

Um total de 26 estudos clínicos randomizados preencheu os critérios de inclusão. Esses estudos incluíram 14.939 pessoas com DPOC que foram alocadas de forma aleatória em grupos que recebiam LABA duas vezes ao dia ou placebo. A duração dos estudos variou de três meses a três anos, sendo que a duração mediana foi de seis meses. Os participantes eram do sexo masculino mais frequentemente, com sintomas de DPOC moderados a graves no momento da randomização. A média do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) estava entre 33% e 55% do valor normal e a pontuação média do questionário respiratório St George (inglês: SGRQ) variou de 44 a 55 quando relatada.

Evidência de qualidade moderada mostrou que o tratamento com LABA melhorou a qualidade de vida medida pelo SGRQ (diferença média, MD, de -2,32, intervalo de confiança de 95%, 95% CI, de -3,09 a -1,54; I2 = 50%; 17 ECRs, 11.397 pessoas) e reduziu o número de exacerbações exigindo hospitalização (odds ratio, OR, de 0,73, 95% CI de 0,56 a 0,95; I2 = 10%; sete ECRs, 3.804 pessoas). Em termos absolutos, 18 pessoas a menos em cada 1.000 tratadas com LABA precisaram ser internadas devido à exacerbação ao longo de um período de tempo médio de 7 meses (95% CI de -3 a -31 pessoas). Os pacientes que usaram LABA também tiveram melhor pontuação no questionário de doença respiratória crônica (CRQ), eu mais pessoas tratadas com LABA tiveram melhora clinicamente relevante com aumento de pelo menos quatro pontos no questionário SGRQ.

O número de pessoas que tiveram exacerbações exigindo um ciclo de esteroides por via oral ou antibióticos também foi menor entre aqueles que tomam LABA (52 pessoas a menos a cada 1.000 pessoas tratadas por 8 meses; 95% CI de 24 a menos até 78 a menos, evidência de qualidade moderada).

A mortalidade foi baixa, e a combinação dos dados de todos os estudos mostrou que a terapia com LABA não afetou significativamente a mortalidade (OR 0,90, 95% CI 0,75 a 1,08; I2 = 21%; 23 estudos,14.079 pessoas, evidência de qualidade moderada). A terapia com LABA não afetou a taxa de eventos adversos graves (OR 0,97, 95% CI 0,83 a 1,14; I2 = 34%, evidência de qualidade moderada), embora tenha havido heterogeneidade importante não explicada, especialmente entre as duas doses de formoterol.

A terapia com LABA melhorou a VEF1 antes da dose em 73 ml mais do que o placebo (95% CI 48 a 98; I2 = 71%, evidência de baixa qualidade), e as pessoas eram mais propensas a interromper o tratamento no grupo placebo do que no grupo de terapia com LABA (OR 0,74, 95% CI 0,69 a 0,80; I2 = 0%). As taxas mais elevadas de saída do estudo no braço placebo podem reduzir nossa confiança em alguns resultados. Porém, é mais provável que a disparidade reduza a magnitude da diferença entre LABA e placebo do que aumente o verdadeiro efeito. A exclusão dos estudos com maior risco de viés devido a altas taxas de perdas e a perdas desequilibradas entre os grupos não alterou as conclusões para os desfechos primários.

Conclusão dos autores

Evidências de qualidade moderada provenientes de 26 estudos mostraram que a inalação com beta2-agonistas de longa duração é eficaz a médio e longo prazo para pacientes com DPOC moderada a grave. O uso dessa medicação melhora qualidade de vida e reduz exacerbações da doença, incluindo aquelas que exigem hospitalização. Em geral, as evidências mostraram que o uso de de LABA não reduziu significativamente a mortalidade ou os eventos adversos graves.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva).

Plain language summary

Long-acting beta2-agonists for people with COPD

We wanted to know whether twice-daily treatment with an inhaled long-acting beta2-agonist was better than treatment with a dummy inhaler for people with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Background to the review
COPD is a disease of the lungs that causes airways to narrow. As a result, people with COPD experience symptoms of breathlessness, cough and mucus buildup, which worsen over time. Cigarette smoking is the most common cause of COPD, and it is the fourth or fifth most common cause of death worldwide.

Inhaled salmeterol and formoterol, known as long-acting beta2-agonists (LABAs), are widely used to manage the symptoms of COPD, so it is important to understand their benefits and side effects. They are often introduced when inhaled treatments for quick relief from symptoms (e.g. salbutamol) are no longer helpful. LABAs are designed to be taken twice a day to control symptoms and reduce the likelihood of flare-ups.

What did we find?
Twenty-six studies (including 14,939 people with moderate to severe symptoms of COPD) compared twice-daily salmeterol or formoterol with a dummy inhaler. The evidence gathered for this review is current up to June 2013. Results within studies were described most often after six months of treatment, but some were reported at three months and others after as long as three years. More men than women took part, and they had moderate to severe symptoms when they began treatment.

People who took LABA inhalers showed greater improvement on quality of life scales than those taking dummy inhalers, and they had fewer serious flare-ups that resulted in a hospital stay (18 fewer per 1000). They also had better lung function than people who had taken placebo. LABA inhalers did not reduce the number of people who died, and no significant difference was noted in the number who had serious adverse events while taking the medication.

These studies were most often sponsored by drug companies and were generally well designed. People in the studies did not know which treatment they were getting, and neither did the people doing the research. Several studies did not describe flare-ups, hospital stays or lung volume, so there is a chance that evidence obtained in future studies would change the strength of what has been concluded. Additionally, quite a lot of variation was noted between studies in the effects of LABA inhalers on quality of life, serious side effects and lung function. This may be explained in part by variation in study methods regarding what medications people could continue to take.

Résumé simplifié

Les agonistes bêta 2-adrénergiques à action prolongée dans le traitement des personnes atteintes de BPCO

Nous avons voulu déterminer si l’administration deux fois par jour d’un agoniste bêta 2-adrénergique en inhalation était plus efficace que le traitement avec un faux inhalateur pour les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Contexte de la revue
La BPCO est une maladie des poumons qui provoque un rétrécissement des voies respiratoires. En conséquence, les personnes souffrant de BPCO présentent des symptômes d’essoufflement, de toux et d’accumulation de mucosités qui s’aggravent au fil du temps. Le tabagisme est la cause la plus courante de la BPCO, qui la quatrième ou cinquième cause la plus fréquente de décès dans le monde.

Le salmétérol et le formotérol en inhalation, connue sous le nom d’agonistes bêta 2-adrénergiques à action prolongée (b2-LDA), sont largement utilisés pour gérer les symptômes de la BPCO ; il est donc important de comprendre leurs bénéfices et leurs effets secondaires. Ils sont souvent introduits lorsque les traitements inhalés pour le soulagement rapide des symptômes (par ex. le salbutamol) ne sont plus utiles. Les b2-LDA sont conçus pour être pris deux fois par jour afin de contrôler les symptômes et réduire la probabilité de poussées.

Qu’avons-nous trouvé ?
Vingt-six études (incluant 14 939 personnes présentant des symptômes modérés à sévères de BPCO) comparaient le salmétérol ou le formotérol deux fois par jour avec un inhalateur factice. Les preuves recueillies pour cette revue sont à jour jusqu’à juin 2013. Les résultats des études ont été décrites le plus souvent après six mois de traitement, mais certains ont été rapportés à trois mois et d’autres avec jusqu’à trois ans de recul. Un plus grand nombre d’hommes que de femmes a participé aux études ; ces patients présentaient des symptômes modérés à sévères lorsqu’ils débutaient le traitement.

Les personnes ayant pris un b2-LDA en inhalation ont présenté une amélioration supérieure sur les échelles de qualité de vie que celles utilisant des inhalateurs factices, et ont eu moins de poussées graves nécessitant une hospitalisation (18 de moins sur 1000). Elles présentaient également une meilleure fonction pulmonaire que les personnes ayant pris un placebo. Les b2-LDA inhalés n’ont pas réduit le nombre décès, et aucune différence significative n’a été observée dans le nombre de personnes ayant eu des événements indésirables graves pendant la prise du médicament.

Ces études étaient le plus souvent financées par des laboratoires pharmaceutiques, et elles étaient généralement bien conçues. Les personnes participant aux études ne savaient pas quel traitement elles prenaient, pas plus que les personnes réalisant ces études. Plusieurs études ne décrivaient pas décrit les poussées, les hospitalisations ni le volume pulmonaire, de sorte qu’il n’y a un risque que les résultats de futures études puissent modifier la force des conclusions. En outre, des variations considérables ont été observées entre les études sur les effets des inhalations de b2-LDA sur la qualité de vie, les effets secondaires graves et la fonction pulmonaire. Cela peut s’expliquer en partie par la variabilité des méthodes d’étude concernant les médicaments que les sujets pouvaient continuer à prendre.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 9th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�

Resumo para leigos

Beta2-agonistas de longa duração para pessoas com DPOC

Queríamos saber se inalações duas vezes por dia com beta2-agonistas de longa duração são melhores do que o tratamento com um falso inalador para pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Contexto da revisão
A DPOC é uma doença pulmonar que causa estreitamento das vias aéreas. Como resultado, as pessoas com DPOC apresentam sintomas de falta de ar, tosse e expectoração com muco, que pioram com o passar dos anos. O tabagismo é a causa mais comum da DPOC, e é a quarta ou quinta causa mais comum de morte em todo o mundo.

Inalação com salmeterol e formoterol, conhecidos como beta2-agonistas de longa duração (LABA), é amplamente utilizada para controlar os sintomas da DPOC. Portanto, é importante entender os benefícios e efeitos colaterais desse tipo de tratamento. Os LABA geralmente passam a ser usados quando os outros tipos de remédios para inalação, usados para alívio rápido dos sintomas (por exemplo , salbutamol) já não fazem mais efeito. Os LABA devem ser usados duas vezes por dia para controlar os sintomas e reduzir a probabilidade de crises.

O que encontramos?
Vinte e seis estudos (incluindo 14.939 pessoas com sintomas moderados a graves de DPOC) compararam inalações com salmeterol ou formoterol duas vezes por dia com inalações falsas (placebo). As evidências reunidas para esta revisão estão atualizadas até junho de 2013. A maioria dos estudos apresentava resultados de pacientes acompanhados durante seis meses de tratamento, mas alguns apresentavam resultados com três meses e os outros com até três anos de tratamento. Mais homens que mulheres participaram, e eles tinham sintomas moderados a graves quando iniciaram o tratamento.

Pessoas que utilizaram inaladores com LABA tiveram melhoria na qualidade de vida maior do que aquelas que utilizaram inalações falsas, e tiveram menos crises graves que resultaram em hospitalização (18 pesoas a menos para cada 1.000 pessoas tratadas). A função pulmonar das pessoas tratadas com LABA também melhorou mais do que a função pulmonar daquelas que utilizaram o placebo. O tratamento com LABA não reduziu o número de pessoas que morreram, e não se observou diferença significativa no número de pessoas que tiveram efeitos adversos graves durante o tratamento.

Os estudos, em sua maioria, foram patrocinados por empresas farmacêuticas e foram geralmente bem concebidos. As pessoas nos estudos não sabiam qual tratamento estavam recebendo, e nem as pessoas fazendo a pesquisa. Vários estudos não descrevem nada sobre a ocorrência de crises, a necessidade de internações ou o volume pulmonar. Devido a essas falhas, há uma chance de que os resultados de estudos futuros possam vir a modificar a certeza das nossas conclusões. Além disso, houve bastante variação entre os estudos sobre os efeitos do LABA na qualidade de vida, efeitos colaterais graves e função pulmonar. Isso pode ser explicado em parte por diferenças entre os estudos sobre quais medicações as pessoas poderiam continuar a usar, além do LABA.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva).