Different unfractionated heparin doses for preventing arterial thrombosis in children undergoing cardiac catheterization

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Authors


Abstract

Background

The role of cardiac catheterization in pediatrics has progressed significantly over the last two decades, evolving from a primary diagnostic tool to a primary treatment modality in children with congenital heart disease. Vascular complications, particularly arterial thrombosis, are among the most common unwanted post-cardiac catheterization events. In 1974, unfractionated heparin proved to be superior to placebo in decreasing the incidence of arterial thrombosis in pediatric patients. However, the optimal dose of unfractionated heparin to be utilized in this setting remains a matter of controversy.

Objectives

To evaluate the use of low-dose (< 100 units/kg) versus high-dose (≥ 100 units/kg) unfractionated heparin administered as an intravenous bolus at the time of initiation of cardiac catheterization (that is, immediately after arterial puncture), with or without subsequent heparin maintenance doses, for the prevention of post-procedural arterial thrombosis in children.

Search methods

The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group Trials Search Co-ordinator searched the Specialised Register (last searched November 2013) and CENTRAL (2013, Issue 10). The authors searched MEDLINE, EMBASE, and the Virtual Health Library. Clinical trials databases and sources of grey literature were searched. No language restrictions were applied.

Selection criteria

Randomized or quasi-randomized trials that compared low dose to high dose unfractionated heparin administered prior to cardiac catheterization were included. We selected studies conducted in children aged 0 to 18 years.

Data collection and analysis

The first screening of potentially eligible studies was conducted by one of the authors (MLA). The second screening, quality assessment and data extraction were independently conducted by two authors (MLA, LRB). Outcomes (thrombotic events, bleeding complications, other complications) were treated as dichotomous variables. The effect measures used were risk ratio (RR), risk difference (RD) and number needed to treat (NNT), with 95% confidence intervals (CI).

Main results

Two studies with a total of 492 participants were eligible for inclusion. Risk of bias was low for all domains in one of the studies and unclear for the other. One of the trials was stopped early. The quality of evidence for our key outcomes was moderate. The CI for the risk of arterial thrombotic events was compatible with benefits of either high or low unfractionated heparin dose regimens (RR low-dose versus high-dose 1.06, 95% CI 0.58 to 1.92). Only one of the studies reported the frequency of bleeding events for the cohort of patients and found no statistically significant difference in the incidence of major and minor bleeding events between arms (RR low-dose versus high-dose 1.38, 95% CI 0.46 to 4.13 for minor bleeding; RR low-dose versus high-dose 2.96, 95% CI 0.12 to 71.34 for major bleeding events). This study also reported on the incidence of deep vein thrombosis when comparing the high versus low dose of heparin and reported a non-significant difference (RR low-dose versus high-dose 0.34, 95% CI 0.01 to 8.28). The other study lacked information about bleeding. Side effects of heparin other than bleeding complications were not reported in either of the studies.

Authors' conclusions

Due to the limitations of the current evidence, small number of included studies, and lack of details reported in one study, we are unable to determine the effects of different dosing regimens of unfractionated heparin for the prevention of vascular thrombosis during cardiac catheterization in children. A further adequately powered, randomized clinical trial is needed.

Résumé scientifique

Différentes doses d'héparine non fractionnée pour prévenir la thrombose artérielle chez les enfants subissant un cathétérisme cardiaque

Contexte

Le rôle du cathétérisme cardiaque chez l'enfant a significativement progressé durant ces deux dernières décennies, évoluant d'un outil de diagnostic primaire à une modalité de traitement primaire chez les enfants souffrant de cardiopathie congénitale. Les complications vasculaires, en particulier les thromboses artérielles, font partie des événements indésirables les plus fréquents suite à un cathétérisme cardiaque. En 1974, l'héparine non fractionnée s'avérait supérieure au placebo pour réduire l'incidence de thrombose artérielle chez les enfants. Cependant, la dose optimale d'héparine non fractionnée à être utilisée dans ce contexte reste sujette à controverse.

Objectifs

Évaluer l'utilisation d'une faible dose (< 100 unités / kg) par rapport à une dose élevée (? 100 unités / kg) d'héparine non fractionnée administrée par bolus intraveineux au moment de l'introduction du cathétérisme cardiaque (c'est à dire, immédiatement après la ponction artérielle), avec ou sans dose ultérieure d'héparine, pour la prévention de thrombose artérielle post-intervention chez les enfants.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre des essais du groupe Cochrane sur les maladies vasculaires périphériques a effectué des recherches dans le registre spécialisé (dernière recherche en novembre 2013) et CENTRAL (2013, numéro 10). Les auteurs ont effectué des recherches dans MEDLINE, EMBASE, et la Bibliothèque Virtuelle de la Santé. Les bases de données d'essais cliniques et les sources de la littérature grise ont été consultées. Aucune restriction de langue n'a été appliquée.

Critères de sélection

Les essais randomisés ou quasi-randomisés qui comparaient une faible dose à une dose élevée d'héparine non fractionnée administrée avant un cathétérisme cardiaque ont été inclus. Nous avons sélectionné les études menées chez les enfants âgés de 0 à 18 ans.

Recueil et analyse des données

Le premier examen des études potentiellement éligibles a été réalisé par un des auteurs (MLA). Le second examen, l'évaluation de la qualité et l'extraction des données ont été réalisés de manière indépendante par deux auteurs (MLA, LRB). Les critères de jugement (événements thrombotiques, complications hémorragiques, autres complications) ont été traités sous forme de variables dichotomiques. Les mesures des effets utilisées étaient le risque relatif (RR), la différence de risques (DR) et le nombre de sujets à traiter (NST), avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Deux études portant sur un total de 492 participants étaient éligibles pour l'inclusion. Le risque de biais était faible dans tous les domaines pour l'une des études et incertain pour les autres. Un des essais a été arrêté précocement. La qualité des données pour nos principaux critères de jugement était modérée. Pour le risque d'événements thrombotiques artériels, les IC étaient compatibles avec les effets bénéfiques des schémas posologiques d'héparine non fractionnée à dose faible ou élevée (RR d'une dose faible par rapport à une dose élevée de 1,06, IC à 95 % 0,58 à 1,92). Une seule de ces études rendait compte de la fréquence d'événements hémorragiques pour la cohorte de patients et n'a trouvé aucune différence statistiquement significative dans l'incidence des événements hémorragiques majeurs et mineurs entre les groupes (RR d'une dose faible par rapport à une dose élevée de 1,38, IC à 95 % 0,46 à 4,13 pour les hémorragies mineures ; RR d'une dose faible par rapport à une dose élevée de 2,96, IC à 95 % 0,12 à 71,34 pour les hémorragies majeurs). Cette étude rapportait également l'incidence de la thrombose veineuse profonde lors de la comparaison des faibles doses d'héparine par rapport aux doses d'héparine élevées et rapportait une différence non significative (RR d'une dose faible par rapport à une dose élevée de 0,34, IC à 95 % 0,01 à 8,28). L'autre étude manquait d'informations sur les hémorragies. Les effets secondaires de l'héparine, autres que les complications hémorragiques, n'étaient rapportés dans aucune des études.

Conclusions des auteurs

En raison de preuves actuelles limitées, du nombre restreint d'études incluses et du manque de détails rapportés dans une étude, nous ne sommes pas en mesure de déterminer les effets des différents schémas posologiques d'héparine non fractionnée pour la prévention de la thrombose vasculaire lors d'un cathétérisme cardiaque chez les enfants. Un autre essai clinique randomisé, avec une puissance adéquate est nécessaire.

摘要

不同劑量的傳統肝素對接受心導管檢查兒童之動脈血栓預防療效

背景

過去20年來,心導管檢查 (cardiac catheterization) 在小兒科的地位日漸重要,從先天性心臟病 (congenital heart disease) 兒童的主要診斷工具,逐漸發展為主要的治療模組。血管併發症尤其是動脈血栓 (arterial thrombosis),為最常見的心導管術後不良事件。研究者已在1974年證實,傳統肝素(unfractionated heparin) 對降低兒童患者動脈血栓發生率的效果,優於安慰劑。但對此種狀況下應採用的最適當傳統肝素劑量,目前仍具爭議性。

目的

評估無論後續是否投予維持劑量的肝素,在開始進行心導管檢查時 (亦即在動脈穿刺後立即注射),以靜脈注射低劑量 (< 100 units/kg) 或高劑量 (≥ 100 units/kg) 傳統肝素,對預防兒童發生術後動脈血栓的效果。

搜尋策略

考科藍周邊血管疾病群組試驗 (Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) 搜尋協調員搜尋專業註冊 (Specialised Register) (最後一次搜尋時間為2013年11月) 和CENTRAL (2013年,第10次發行)。作者搜尋MEDLINE、EMBASE和Virtual Health Library,此外也搜尋臨床試驗資料庫和灰色文獻來源,並未設定語言限制。

選擇標準

納入於心導管檢查之前投藥,並針對低劑量與高劑量傳統肝素進行比較的隨機分配或半隨機分配試驗。我們選擇以0至18歲兒童為對象的試驗。

資料收集與分析

由1位作者 (MLA) 負責第一次篩選,選擇可能符合納入條件的試驗。由2位作者 (MLA, LRB) 負責第二次篩選,獨立進行品質評估和資料萃取。將結果 (血栓事件、出血併發症、其他併發症) 視為二元性變項處理,採用的療效測量包括風險比 (risk ratio, RR)、風險差 (risk difference, RD) 和益一需治數 (number needed to treat, NTT),信賴區間 (confidence interval, CI) 為95%。

主要結果

有2篇試驗符合納入條件,包含492名受試者。其中1篇試驗的所有領域偏差風險皆偏低,另1篇則不明。有1篇試驗提前結束。本試驗重要結果的證據品質中等。高或低劑量傳統肝素治療處方的動脈血栓風險CI,與效益不相上下 (低劑量組相對於高劑量組的RR為1.06,95% CI為0.58至1.92)。只有1篇試驗提出患者世代的出血事件發生率,但並未發現重大與輕微出血事件發生率,具有顯著的組間差異 (輕微出血:低劑量組相對於高劑量組的RR為1.38,95% CI為0.46至4.13;重大出血事件:低劑量組相對於高劑量組的RR為2.96,95% CI為0.12至71.34)。這項試驗雖也提出高、低劑量肝素組的深層靜脈血栓發生率,但並未發現顯著差異 (低劑量組相對於高劑量組的RR為0.34,95% CI為0.01至8.28)。另一篇試驗則缺乏出血相關資訊。2篇試驗均未提及出血併發症以外的肝素副作用。

作者結論

基於目前證據有限,僅能納入少數試驗,而且其中有項試驗並未提及細節,因此我們無法判斷各種傳統肝素治療處方,對預防兒童於接受心導管檢查時發生血管性血栓的效果。未來必須進行考驗力適當的隨機分配臨床試驗。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心。
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Plain language summary

Heparin regimens to prevent arterial thrombosis in children requiring heart catheterization

Children with heart defects since birth (that is, congenital heart disease) frequently undergo a particular type of invasive procedure termed cardiac catheterization, to help diagnose or correct their condition. This procedure consists of inserting a flexible plastic tube (catheter) into the blood vessels of the patient and guiding it to his or her heart, where a dye is injected before pictures of the heart are taken. Children undergoing this type of procedure may suffer unwanted complications in the arteries into which the catheter is inserted. It is estimated that approximately 1 out of 5 to 10 patients develop arterial blood clots (that is, thrombosis) and thus require additional treatment to prevent those clots from growing further.

Heparin, a medication known as a 'blood thinner' (that is, an anticoagulant drug), employed in clinical practice since 1935, has been used to decrease the number of arterial blood clots during heart catheterization. However, the best dose of heparin to be used in children during heart catheterization remains to be determined. This review included two small randomized controlled trials with a total of 492 participants. These two studies found only imprecise evidence that the risk of arterial clots was similar in both the low-dose and high-dose heparin groups. Only one study reported bleeding complications and the frequency of clots in veins, which were also not significantly different between groups. Side effects of heparin other than bleeding complications were not reported in either of the studies. However, because the two included studies were small and because of concerns about the quality of one of them due to the lack of information provided, their results are insufficient to determine the effects of different heparin doses. Further larger studies are required to answer this question.

Résumé simplifié

Schémas posologiques d'héparine pour prévenir la thrombose artérielle chez les enfants devant subir un cathétérisme cardiaque

Les enfants présentant des anomalies cardiaques depuis la naissance (c'est à dire une cardiopathie congénitale) subissent fréquemment une procédure invasive appelée cathétérisme cardiaque, afin d'aider à diagnostiquer ou à corriger leur condition. Cette procédure consiste à insérer un tube en plastique flexible (cathéter) dans les vaisseaux sanguins du patient et à le diriger vers son cœur, où un colorant est injecté avant que les images du cœur ne soient prises. Les enfants subissant ce type de procédure peuvent souffrir de complications indésirables au niveau des artères dans lesquels le cathéter est inséré. On estime qu'environ 1 sur 5 à 10 patients développent des caillots artériels (une thrombose) et nécessitent donc un traitement supplémentaire pour prévenir le développement d'autres caillots.

L'héparine, un médicament connu comme « anticoagulant », employé dans la pratique clinique depuis 1935, a été utilisé pour diminuer le nombre de caillots artériels lors d'un cathétérisme cardiaque. Cependant, la dose d'héparine la plus adéquate pour être utilisée chez l'enfant au cours d'un cathétérisme cardiaque reste à déterminer. Cette revue a inclue deux essais contrôlés randomisés de petite taille avec un total de 492 participants. Ces deux études ont uniquement prouvé de façon imprécise que le risque de caillots artériels était similaire dans le groupe d'héparine à faible dose comparé au groupe d'héparine à doses élevée. Les complications hémorragiques et la fréquence des caillots sanguins dans les veines, rapportées par une seule étude, n'étaient également pas significativement différentes entre les groupes. Les effets secondaires de l'héparine autres que les complications hémorragiques n'étaient rapportés dans aucune des études. Toutefois, étant donné que les deux études incluses étaient de petite taille et en raison d'inquiétudes relatives à la qualité de l'une d'entre elles suite au manque d'informations fournies, leurs résultats sont insuffisants pour déterminer les effets des différentes doses d'héparine. D'autres études plus étendues sont nécessaires pour répondre à cette question.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

淺顯易懂的口語結論

肝素治療對接受心導管檢查兒童發生動脈血栓的預防療效

出生時心臟就有缺陷 (即先天性心臟病) 的兒童,通常需要接受一種特殊的侵入性程序,稱為心導管檢查,以協助醫師診斷或治療疾病。進行心導管檢查時,醫師必須將1條具有彈性的塑膠管 (導管),插入患者血管並導引進入心臟,在拍攝心臟的影像之前先注射染劑。接受這種檢查程序的兒童,插入導管的動脈可能會出現不良的併發症。根據估計,每5至10位患者中,約有1位患者會出現動脈血塊 (亦即血栓),因而需要接受額外治療,以免血塊持續增大。

肝素是一種稱為「血液稀釋劑」的藥物 (亦即一種抗凝血劑),自1935年起就應用於臨床實務,可降低心導管檢查時動脈出現血塊的機率。不過尚未針對接受心導管檢查的兒童,確立最佳肝素劑量。本文獻回顧納入2篇小型隨機對照試驗,共包含492名受試者。這2篇試驗只發現不甚精確的證據,顯示低劑量和高劑量肝素組的動脈血塊發生風險相似。其中只有1篇試驗提到出血併發症及靜脈血栓的發生率,但並未發現顯著的組間差異。2篇試驗都未提及出血併發症以外的肝素副作用。不過由於我們所納入的2篇試驗都是小型試驗,而且其中1篇試驗的品質因缺乏部分資訊,所以具有疑慮,因此不足以根據其結果,判斷不同肝素劑量的療效。未來必須進行較大型的試驗,才能釐清這個問題。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心。
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。