Intervention Review

Mycophenolate mofetil versus methotrexate for prevention of graft-versus-host disease in people receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

  1. Mohamed Kharfan-Dabaja1,2,
  2. Rahul Mhaskar3,
  3. Tea Reljic3,
  4. Joseph Pidala1,
  5. Janelle B Perkins4,
  6. Benjamin Djulbegovic1,5,
  7. Ambuj Kumar3,*

Editorial Group: Cochrane Haematological Malignancies Group

Published Online: 25 JUL 2014

Assessed as up-to-date: 17 MAR 2014

DOI: 10.1002/14651858.CD010280.pub2


How to Cite

Kharfan-Dabaja M, Mhaskar R, Reljic T, Pidala J, Perkins JB, Djulbegovic B, Kumar A. Mycophenolate mofetil versus methotrexate for prevention of graft-versus-host disease in people receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 7. Art. No.: CD010280. DOI: 10.1002/14651858.CD010280.pub2.

Author Information

  1. 1

    H. Lee Moffitt Cancer Center, Division of Oncologic Sciences, University of South Florida, Department of Blood and Marrow Transplantation, Tampa, Florida, USA

  2. 2

    American University of Beirut, Division of Hematology-Oncology and Bone Marrow Transplantation Program, Beirut, Lebanon

  3. 3

    University of South Florida, Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, Tampa, Florida, USA

  4. 4

    Division of Oncologic Sciences, University of South Florida, Department of Blood and Marrow Transplantation, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, USA

  5. 5

    University of South Florida, USF Clinical Translational Science Institute, Departments of Medicine, Hematology and Health Outcome Research, Tampa, Florida, USA

*Ambuj Kumar, Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, University of South Florida, Tampa, Florida, USA. akumar1@health.usf.edu. drambujkr@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 25 JUL 2014

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Abstract

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Background

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HCT) is associated with improved outcomes for people with various hematologic diseases; however, the morbidity and mortality resulting from acute and subsequently chronic graft-versus-host disease (GVHD) pose a serious challenge to wider applicability of allo-HCT. Intravenous methotrexate in combination with a calcineurin inhibitor, cyclosporine or tacrolimus, is a widely used regimen for the prophylaxis of acute GVHD, but the administration of methotrexate is associated with a number of adverse events. Mycophenolate mofetil, in combination with a calcineurin inhibitor, has been used extensively in people undergoing allo-HCT. Conflicting results regarding various clinical outcomes following allo-HCT have been observed when comparing mycophenolate mofetil-based regimens against methotrexate-based regimens for acute GVHD prophylaxis.

Objectives

Primary objective: to assess the effect of mycophenolate mofetil versus methotrexate for prevention of acute GVHD in people undergoing allo-HCT.

Secondary objectives: to evaluate the effect of mycophenolate mofetil versus methotrexate for overall survival, prevention of chronic GVHD, incidence of relapse, treatment-related harms, nonrelapse mortality, and quality of life.

Search methods

We searched Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) and MEDLINE from inception to March 2014. We handsearched conference abstracts from the last two meetings (2011 and 2012) of relevant societies in the field. We searched ClinicalTrials.gov, Novartis clinical trials database (www.novctrd.com), Roche clinical trial protocol registry (www.roche-trials.com), Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR), and the metaRegister of Controlled Trials for ongoing trials.

Selection criteria

Two review authors independently reviewed all titles/abstracts and selected full-text articles for inclusion. We included all references that reported results of randomized controlled trials (RCTs) of mycophenolate mofetil versus methotrexate for the prophylaxis of GVHD among people undergoing allo-HCT in this review.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data on outcomes from all studies and compared prior to data entry and analysis. We expressed results as risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CI) for dichotomous outcomes and hazard ratios (HR) and 95% CIs for time-to-event outcomes. We pooled the individual study effects using the random-effects model. Estimates lower than one indicate that mycophenolate mofetil was favored over methotrexate.

Main results

We included three trials enrolling 177 participants (174 participants analyzed). All participants in the trials by Keihl et al. and Bolwell et al. received cyclosporine while all participants enrolled in the trial by Perkins et al. received tacrolimus. However, the results did not differ by the type of calcineurin inhibitor employed (cyclosporine versus tacrolimus). There was no evidence for a difference between mycophenolate mofetil versus methotrexate for the outcomes of incidence of acute GVHD (RR 1.25; 95% CI 0.75 to 2.09; P value = 0.39, very low quality evidence), overall survival (HR 0.73; 95% CI 0.45 to 1.17; P value = 0.19, low-quality evidence), median days to neutrophil engraftment (HR 0.77; 95% CI 0.51 to 1.17; P value = 0.23, low-quality evidence), incidence of relapse (RR 0.84; 95% CI 0.52 to 1.38; P value = 0.50, low-quality evidence), non-relapse mortality (RR 1.21; 95% CI 0.62 to 2.36; P value = 0.57, low-quality evidence), and incidence of chronic GVHD (RR 0.92; 95% CI 0.65 to 1.30; P value = 0.62, low-quality evidence). There was low-quality evidence that mycophenolate mofetil compared with methotrexate improved platelet engraftment period (HR 0.87; 95% CI 0.81 to 0.93; P value < 0.0001, low-quality evidence). There was low-quality evidence that mycophenolate mofetil compared with methotrexate resulted in decreased incidence of severe mucositis (RR 0.48; 95% CI 0.32 to 0.73; P value = 0.0006, low-quality evidence), use of parenteral nutrition (RR 0.48; 95% CI 0.26 to 0.91; P value = 0.02, low-quality evidence), and medication for pain control (RR 0.76; 95% CI 0.63 to 0.91; P value = 0.002, low-quality evidence). Overall heterogeneity was not detected in the analysis except for the outcome of neutrophil engraftment. None of the included studies reported any outcomes related to quality of life. Overall quality of evidence was low.

Authors' conclusions

The use of mycophenolate mofetil compared with methotrexate for primary prevention of GVHD seems to be associated with a more favorable toxicity profile, without an apparent compromise on disease relapse, transplant-associated mortality, or overall survival. The effects on incidence of GVHD between people receiving mycophenolate mofetil compared with people receiving methotrexate were uncertain. There is a need for additional high-quality RCTs to determine the optimal GVHD prevention strategy. Future studies should take into account a comprehensive view of clinical benefit, including measures of morbidity, symptom burden, and healthcare resource utilization associated with interventions.

 

Plain language summary

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Mycophenolate mofetil versus methotrexate for prevention of graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Background

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a procedure in which a portion of a healthy donor's stem cells (cells that can develop into various types of blood cells) or bone marrow is obtained and prepared for intravenous infusion. Hematopoietic stem cells are taken from a healthy donor and transplanted into the patient (recipient). People undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation are at risk of developing graft-versus-host disease (GVHD). GVHD results when the transplanted cells from the donor (graft) attack the recipient's (host) body cells because they perceive the recipient's body as foreign. Mycophenolate mofetil and methotrexate are two drugs often used to suppress the human body's reaction against the graft (immune response) and prevent GVHD. We conducted a systematic review of three randomized controlled trials (RCTs, which are clinical studies where people are randomly put into one of two or more treatment groups) that compared mycophenolate mofetil versus methotrexate for use in preventing GVHD among 174 participants. We searched for the relevant studies in March 2014.

Study characteristics

All participants in these RCTs received a drug aimed at suppressing the immune response (cyclosporine or tacrolimus). The study by Perkins and coworkers was funded by public and industry sources. The study by Kiehl and coworkers was funded by public sources. The funding source for the study by Bolwell and coworkers was not specified.

Key results

Our results show no clinically meaningful difference between mycophenolate mofetil and methotrexate on length of survival, incidence of GVHD, disease relapse, or treatment-related death. People treated with mycophenolate mofetil had a shorter time to make new platelets (cells that help the blood to clot) from the donor cells compared with people treated with methotrexate. In addition, in terms of side effects, people treated with mycophenolate mofetil were less likely to have severe mucositis (inflammation of the mucus membranes), require parenteral nutrition (feeding through a vein), or pain medication.

None of the included studies reported any data related to quality of life.

In summary, mycophenolate mofetil and methotrexate both remain acceptable medications for the prevention of GVHD; however, mycophenolate mofetil seems to be associated with a smaller incidence of harms such as severe mucositis and related supportive care.

Quality of evidence

The overall quality of evidence was low.

 

Résumé scientifique

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Comparaison du mycophénolate mofétil et du méthotrexate pour la prévention de la réaction du greffon contre l'hôte chez les receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques allogéniques

Contexte

La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-SCH) est associée à une amélioration des résultats dans le traitement de différentes maladies hématologiques. Toutefois, la morbidité et la mortalité résultant de réactions aiguës et chroniques du greffon contre l'hôte (GVH) empêchent son utilisation plus large. Le méthotrexate par voie intraveineuse, en association avec un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus), est largement utilisés pour le traitement prophylactique de la GVH aiguë, mais il est associé à un certain nombre d'effets indésirables. Le mycophénolate mofétil, en combinaison avec un inhibiteur de la calcineurine, est largement utilisé chez les personnes subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. La comparaison des traitements par le mycophénolate mofétil et par le méthotrexate dans la prévention de la GVH aiguë après une greffe allo-SCH fait apparaître des résultats cliniques contradictoires.

Objectifs

Objectif principal : évaluer l'effet du mycophénolate mofétil en comparaison avec le méthotrexate dans la prévention de la GVH aiguë chez les receveurs de greffes allo-SCH.

Objectifs secondaires : évaluer l'effet du mycophénolate mofétil en comparaison avec le méthotrexate sur la survie globale, la prévention de la GVH chronique, l'incidence des récidives, les effets indésirables du traitement, la mortalité non liée à une récidive et la qualité de vie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) et MEDLINE de leur création à mars 2014. Nous avons effectué une recherche manuelle dans des résumés de conférences des deux derniers congrès des sociétés compétentes dans ce domaine (2011 et 2012). Nous avons recherché des essais sur ClinicalTrials.gov, la base de données d'essais cliniques de Novartis (www.novctrd.com), le registre de protocoles d'essais cliniques de Roche (www.roche-trials.com), le registre des essais cliniques d'Australie et de Nouvelle-Zélande (ANZCTR) et le méta-registre des essais contrôlés pour y trouver les essais en cours.

Critères de sélection

Deux auteurs de la revue ont examiné indépendamment tous les titres ou résumés et sélectionné les articles en texte intégral à inclure. Nous avons inclus dans la revue toutes les références qui rapportaient les résultats d'essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le mycophénolate mofétil au méthotrexate pour la prophylaxie de la GVH chez les receveurs de greffes allo-SCH.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait indépendamment les données de résultats de toutes les études et les ont comparées avant l'entrée et l'analyse des données. Nous avons exprimé les résultats en risque relatif (RR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les résultats dichotomiques et en rapport de risques instantanés (HR) et IC à 95 % pour les résultats de temps avant événement. Nous avons regroupé les effets des différentes études à l'aide du modèle à effets aléatoires. Les estimations inférieures à un indiquent que le mycophénolate mofétil a été favorisé par rapport au méthotrexate.

Résultats principaux

Nous avons inclus trois essais incluant 177 participants (174 participants analysés). Tous les participants aux essais de Keihl et al. et Bolwell et al. ont reçu de la ciclosporine, alors que ceux inclus dans l'essai de Perkins et al. ont reçu du tacrolimus. Les résultats ne sont cependant pas différents en fonction du type d'inhibiteur de la calcineurine employé (ciclosporine ou tacrolimus). Rien n'indique qu'il y ait une différence entre le mycophénolate mofétil et le méthotrexate pour les résultats d'incidence de la GVH aiguë (RR 1,25 ; IC à 95 % de 0,75 à 2,09 ; P = 0,39, preuves de qualité très faible), de survie globale (HR 0,73 ; IC à 95 % de 0,45 à 1,17 ; P = 0,19, preuves de faible qualité), de nombre médian de jours avant la remontée des neutrophiles (HR 0,77 ; IC à 95 % de 0,51 à 1,17 ; P = 0,23, preuves de faible qualité), d'incidence de la récidive (RR 0,84 ; IC à 95 % de 0,52 à 1,38 ; P = 0,50, preuves de faible qualité), de mortalité non liée à la récidive (RR 1,21 ; IC à 95 % de 0,62 à 2,36 ; P = 0,57, preuves de faible qualité) et d'incidence de la GVH chronique (RR 0,92 ; IC à 95 % de 0,65 à 1,30 ; P = 0,62, preuves de faible qualité). Des preuves de faible qualité indiquent que le mycophénolate mofétil a amélioré la remontée des plaquettes par rapport au méthotrexate (HR 0,87 ; IC à 95 % de 0,81 à 0,93 ; P <0,0001, preuves de faible qualité). Des preuves de faible qualité indiquent que le mycophénolate mofétil donne, par rapport au méthotrexate, une incidence plus faible des mucites sévères (RR 0,48 ; IC à 95 % de 0,32 à 0,73 ; P = 0,0006, preuves de faible qualité) et une réduction du recours à la nutrition parentérale (RR 0,48 ; IC à 95 % de 0,26 à 0,91 ; P = 0,02, preuves de faible qualité), et aux médicaments antalgiques (RR 0,76 ; IC à 95% de 0,63 à 0,91 ; P = 0,002, preuves de faible qualité). Aucune hétérogénéité globale n'a été détectée dans l'analyse, à l'exception du résultat de remontée des neutrophiles. Aucune des études incluses ne rapportait de résultats relatifs à la qualité de vie. La qualité des preuves était globalement faible.

Conclusions des auteurs

Par rapport au méthotrexate, l'utilisation de mycophénolate mofétil pour la prévention primaire de la GVH semble associée à un profil de toxicité plus favorable, sans compromis apparent sur la récidive de la maladie, la mortalité associée à la transplantation ou la survie globale. Les effets comparés du mycophénolate mofétil et du méthotrexate sur l'incidence de la GVH se sont avérés incertains. D'autres ECR de bonne qualité sont nécessaires pour déterminer la stratégie optimale de prévention de la GVH. Les études futures devront envisager le bénéfice clinique dans sa globalité, notamment les mesures de morbidité, le fardeau des symptômes et l'utilisation des ressources de soins de santé en relation avec les interventions.

 

Résumé simplifié

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Comparaison du mycophénolate mofétil et du méthotrexate pour la prévention de la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques

Contexte

La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques est une procédure dans laquelle une partie des cellules souches d'un donneur en bonne santé (les cellules qui peuvent évoluer pour donner différents types de cellules sanguines) est obtenue et préparée en vue de sa transplantation par perfusion intraveineuse. Les cellules souches hématopoïétiques sont recueillies sur un donneur sain et transplantées au patient (receveur). Les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques sont exposés au risque d'une réaction du greffon contre l'hôte (GVH[D] pour graft-versus-host [disease]). Cette réaction se produit lorsque les cellules transplantées du donneur (le greffon) attaquent les cellules de l'organisme du receveur (l'hôte) parce qu'ils perçoivent celui-ci comme un organisme étranger. Le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sont deux médicaments utilisés couramment pour inhiber la réaction du corps humain contre le greffon (réponse immunitaire) et prévenir la GVH. Nous avons effectué une revue systématique de trois essais contrôlés randomisés (ECR : des études cliniques dans lesquelles les sujets sont affectés de façon aléatoire à l'un de deux ou plusieurs groupes de traitement) comparant le mycophénolate mofétil au méthotrexate dans la prévention de la GVH chez 174 participants. Nous avons recherché les études pertinentes en mars 2014.

Caractéristiques des études

Tous les participants à ces ECR avaient reçu un médicament visant à inhiber la réponse immunitaire (ciclosporine ou tacrolimus). L'étude de Perkins et coll. a été financée par des fonds publics et par l'industrie. L'étude de Kiehl et coll. a été financée par des fonds publics. La source de financement de l'étude de Bolwell et coll. n'a pas été précisée.

Principaux résultats

Nos résultats ne montrent aucune différence cliniquement significative entre le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sur la durée de survie, l'incidence de la GVH, la récidive de la maladie ou la mortalité liée au traitement. Les sujets traités avec le mycophénolate mofétil ont mis moins longtemps à produire de nouvelles plaquettes (les cellules qui aident le sang à coaguler) à partir des cellules du donneur que ceux traités avec le méthotrexate. En outre, en termes d'effets secondaires, les sujets traités par le mycophénolate mofétil étaient moins susceptibles de présenter des mucites (inflammations des muqueuses) sévères, de nécessiter une nutrition parentérale (alimentation par voie intraveineuse), ou de prendre des médicaments contre la douleur.

Aucune des études incluses ne rapportait de données relatives à la qualité de vie.

En résumé, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate restent aussi acceptables l'un que l'autre pour la prévention de la GVH. Toutefois, le mycophénolate mofétil semble être associé à une incidence plus faible d'effets indésirables tels que les mucites sévères et la nécessité de soins de soutien.

Qualité des preuves

Le niveau de preuve était globalement bas.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français