Inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists versus short-acting beta2-agonists alone for children with acute asthma in hospital

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Authors


Abstract

Background

Inhaled anticholinergics given in addition to β2-agonists are effective in reducing hospital admissions in children presenting to the emergency department with a moderate to severe asthma exacerbation. It seems logical to assume a similar beneficial effect in children hospitalised for an acute asthma exacerbation.

Objectives

To assess the efficacy and safety of anticholinergics added to β2-agonists as inhaled or nebulised therapy in children hospitalised for an acute asthma exacerbation. To investigate the characteristics of patients or therapy, if any, that would influence the magnitude of response attributable to the addition of anticholinergics.

Search methods

We identified trials from the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials (CAGR), which is derived through systematic searches of bibliographic databases including the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED and PsycINFO and through handsearching of respiratory journals and meeting abstracts. The search is current to November 2013.

Selection criteria

Randomised trials comparing the combination of inhaled or nebulised anticholinergics and short-acting β2-agonists versus short-acting β2-agonists alone in children one to 18 years of age hospitalised for an acute asthma exacerbation were eligible.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed the methodological quality of trials and extracted data; disagreement was resolved by consensus or with the input of a third review author, when needed. Primary outcomes were duration of hospital stay and serious adverse events. Secondary outcomes included admission and duration of stay in the intensive care unit (ICU), ventilation assistance, time to short-acting β2-agonists spaced at four hours or longer, supplemental asthma therapy, duration of supplemental oxygen, change from baseline in asthma severity, relapse after discharge, adverse health effects and withdrawals.

Main results

Seven randomised trials were included, four of which reported usable data on 472 children with asthma one to 18 years of age who were admitted to paediatric wards. No trials included patients admitted to the ICU. The anticholinergic used, ipratropium bromide 250 μg, was given every one to eight hours over a period from four hours to the entire length of the hospital stay. Two of four trials (50%) contributing data were deemed of high methodological quality. The addition of anticholinergics to β2-agonists showed no evidence of effect on the duration of hospital admission (mean difference (MD) -0.28 hours, 95% confidence interval (CI) -5.07 to 4.52, 3 studies, 327 participants, moderate quality evidence) and no serious or non-serious adverse events were reported in any included trials. As a result of the similarity of trials, we could not explore the influence of age, admission site, intensity of anticholinergic treatment and co-interventions on primary outcomes. No statistically significant group difference was noted in other secondary outcomes, including the need for supplemental asthma therapy, time to short-acting β2-agonists spaced at four hours or longer, asthma clinical scores, lung function and overall withdrawals for any reason.

Authors' conclusions

In children hospitalised for an acute asthma exacerbation, no evidence of benefit for length of hospital stay and other markers of response to therapy was noted when nebulised anticholinergics were added to short-acting β2-agonists. No adverse health effects were reported, yet the small number of trials combined with inadequate reporting prevent firm reassurance regarding the safety of anticholinergics. In the absence of trials conducted in ICUs, no conclusion can be drawn regarding children with impending respiratory failure. These findings support current national and international recommendations indicating that healthcare practitioners should refrain from using anticholinergics in children hospitalised for acute asthma.

Résumé scientifique

Anticholinergiques inhalés associés aux bêta2-agonistes à courte durée d'action par rapport aux bêta2-agonistes à courte durée d'action seuls chez les enfants hospitalisés souffrant d'asthme aigu

Contexte

Les anticholinergiques en inhalation administrés en plus des agonistes bêta2 adrénergiques sont efficaces éviter les hospitalisations chez les enfants se présentant aux urgences pour une exacerbation d'asthme modérée à sévère. On pourrait logiquement s'attendre à un effet bénéfique similaire chez les enfants hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des anticholinergiques ajoutés aux agonistes bêta2 adrénergiques en inhalation ou nébulisation chez les enfants hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë. Étudier les éventuelles caractéristiques des patients ou du traitement qui pourraient influencer l'ampleur de la réponse attribuable à l'ajout des anticholinergiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais dans le registre d'essais spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (TCAC), qui est issu de recherches systématiques dans les bases de données bibliographiques, notamment le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED et PsycINFO, et de recherches manuelles dans les revues et résumés de congrès de pneumologie. Cette recherche est à jour à la date de novembre 2013.

Critères de sélection

Nous avons retenu les essais randomisés comparant la combinaison d'anticholinergiques inhalés ou nébulisés et d'agonistes bêta2 adrénergiques à courte durée d'action aux agonistes bêta2 adrénergiques à courte durée d'action seuls chez des enfants âgés de 1 à 18 ans hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué indépendamment la qualité méthodologique des essais et extrait les données. Les désaccords ont été résolus par consensus ou le recours à un troisième auteur en cas de besoin. Les critères d'évaluation principaux étaient la durée du séjour à l'hôpital et les événements indésirables graves. Les critères secondaires incluaient l'admission et la durée de séjour en unité de soins intensifs (USI), la mise sous assistance ventilatoire, le temps de prise des agonistes bêta2 adrénergiques à intervalles de quatre heures ou plus, les traitements supplémentaires de l'asthme, la durée de l'administration d'oxygène, le changement de la sévérité de l'asthme par rapport au niveau initial, la récidive après la sortie, les effets indésirables et les abandons.

Résultats principaux

Sept essais randomisés ont été inclus, dont quatre ont fourni des données utilisables sur 472 enfants souffrant d'asthme âgés de 1 à 18 ans, hospitalisés dans des services pédiatriques. Aucun essai n'incluait de patients admis en soins intensifs. L'anticholinergique utilisé, le bromure d'ipratropium à 250 µg, a été administré toutes les une à huit heures sur une période de quatre heures pendant toute la durée du séjour à l'hôpital. Deux des quatre essais (50 %) qui ont fourni des données ont été jugés de bonne qualité méthodologique. L'addition d'anticholinergiques aux agonistes bêta2 adrénergiques n'a donné aucun effet démontré sur la durée d'hospitalisation (différence moyenne (DM) de -0,28 heures, intervalle de confiance (IC) à 95 % de -5,07 à 4,52, trois études, 327 participants, données de qualité modérée) et aucun événement indésirable, grave ou sans gravité, n'a été signalé dans les essais inclus. En raison de la similitude des essais, nous n'avons pas pu explorer l'influence de l'âge, du site d'admission, de l'intensité du traitement anticholinergique et des co-interventions sur les résultats primaires. Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée pour d'autres critères d'évaluation secondaires comme la nécessité d'un traitement antiasthmatique supplémentaire, le délai avant la prise d'agonistes bêta 2 adrénergiques espacés de quatre heures ou plus, les scores cliniques d'asthme, la fonction pulmonaire et le total des retraits pour toutes raisons.

Conclusions des auteurs

Chez les enfants hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë, nous n'avons relevé aucun indice d'un bénéfice sur la durée du séjour à l'hôpital ou sur d'autres marqueurs de la réponse au traitement lorsque les anticholinergiques en nébulisation étaient ajoutés aux agonistes bêta2 adrénergiques à courte durée d'action. Aucun effet indésirable n'a été rapporté, mais le petit nombre d'essais et les rapports inadéquats ne permettent pas de confirmer l'innocuité des anticholinergiques. En l'absence d'essais effectués en unité de soins intensifs (USI), aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne les enfants admis en USI dans un état d'insuffisance respiratoire imminente. Ces résultats vont dans le sens des recommandations nationales et internationales actuelles qui déconseillent l'utilisation d'anticholinergiques chez les enfants hospitalisés pour un asthme aigu.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Are inhaled anticholinergics added to β2-agonists beneficial in children hospitalised with acute asthma?

Background: Anticholinergics (e.g. ipratropium bromide, atropine sulfate) are inhaled drugs. They relax the airway muscles and decrease secretions. Anticholinergics are sometimes used in addition to beta2-agonists (such as salbutamol and terbutaline), which are potent drugs given to relax smooth muscles in the airways in children with acute asthma. We do not know whether the addition of inhaled anticholinergics to beta2-agonists is beneficial for children hospitalised with acute asthma.

Review question: We wished to examine the efficacy and safety of inhaled or nebulised (mist inhaled into the lungs) anticholinergics added to beta2-agonists compared with beta2-agonists alone in children one to 18 years of age hospitalised for an acute asthma exacerbation.

Study characteristics: In reviewing evidence available until November 2013, we found seven eligible studies of children hospitalised with acute asthma; four of these studies (472 children one to 18 years of age) contributed data to the review. Four studies compared the combination of anticholinergics (ipratropium bromide) and beta2-agonists versus the same dose of beta2-agonists alone. Included studies enrolled both girls and boys, with a gender ratio ranging from 59% to 73% males.

Results: No additional benefit was noted by adding anticholinergics to β2-agonists in terms of duration of hospital stay in patients compared to those who received beta2-agonists alone. Two of four trials (50%) contributing data were deemed of high methodological quality. No trial reported information on serious adverse events. No statistically significant group difference was noted in other markers of response to therapy, that is, the need for supplemental asthma therapy, time to short-acting beta2-agonists spaced at four hours or longer, asthma clinical scores, lung function and overall withdrawals for any reason.

Conclusion: No apparent benefit is derived from adding anticholinergics to beta2-agonists in children hospitalised for an acute asthma exacerbation, that is, beyond initial treatment in the emergency department. No adverse health effects were reported, yet the small number of trials combined with inadequate reporting prevents firm reassurance regarding the safety of anticholinergics. In the absence of trials conducted in the intensive care unit (ICU), no conclusion can be drawn regarding children with very severe exacerbations who are admitted to the ICU. Our findings support the ongoing recommendations provided by national and international guidelines.

Quality of the results: This review is based on a small number of identified trials conducted in children with acute asthma. All trials contributing to the primary outcome are of high methodological quality, but they are few. As the addition of new trials may change the conclusion, the quality of evidence was downgraded from high to moderate. Additional and larger trials are needed.

Résumé simplifié

Les anticholinergiques inhalés ajoutés aux β2-agonistes sont-ils bénéfiques chez les enfants hospitalisés souffrant d'asthme aiguë?

Contexte : Les anticholinergiques (par exemple bromure d'ipratropium, sulfate d'atropine) sont des médicaments à inhaler. Ils détendent les muscles des voies respiratoires et réduisent les sécrétions. Les anticholinergiques sont parfois utilisés en complément des agonistes bêta2 adrénergiques (tels que le salbutamol et la terbutaline), qui sont des médicaments puissants donnés pour détendre les muscles lisses des voies respiratoires chez les enfants souffrant d'asthme aigu. Nous ne savons pas si l'ajout d'anticholinergiques inhalés aux agonistes bêta 2 adrénergiques est bénéfique pour les enfants hospitalisés pour un asthme aigu.

Problématique : Nous avons voulu examiner l'efficacité et l'innocuité des anticholinergiques en inhalation ou en nébulisation (brouillard inhalé jusqu'aux poumons) associés aux agonistes bêta 2 adrénergiques par rapport aux agonistes bêta 2 adrénergiques seuls chez les enfants âgés de 1 à 18 ans hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë.

Caractéristiques de l'étude : En examinant les données disponibles jusqu'en novembre 2013, nous avons trouvé sept études admissibles portant sur des enfants hospitalisés pour un asthme aigu ; quatre de ces études (472 enfants âgés de 1 à 18 ans) ont fourni des données pour la revue. Quatre études comparaient la combinaison d'anticholinergiques (bromure d'ipratropium) et d'agonistes bêta 2 adrénergiques à la même dose d'agoniste bêta 2 adrénergique seul. Les études incluses ont enrôlé des enfants des deux sexes, avec une proportion de 59 % à 73 % de garçons.

Résultats : Aucun avantage supplémentaire n'a été noté avec l'ajout d'anticholinergiques aux agonistes bêta2 adrénergiques, en termes de durée du séjour à l'hôpital, par rapport aux patients ayant reçu l'agoniste bêta 2 adrénergique seul. Deux des quatre essais (50 %) qui ont fourni des données ont été jugés de bonne qualité méthodologique. Aucun essai n'a rapporté d'informations sur des événements indésirables graves. Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée pour d'autres marqueurs de la réponse au traitement, comme la nécessité d'un traitement antiasthmatique supplémentaire, le délai avant la prise d'agonistes bêta 2 adrénergiques espacés de quatre heures ou plus, les scores cliniques d'asthme, la fonction pulmonaire et le total des retraits pour toutes raisons.

Conclusion : Il ne semble y avoir aucun avantage à ajouter des anticholinergiques aux agonistes bêta 2 adrénergiques chez les enfants hospitalisés pour une crise d'asthme aiguë, au-delà du traitement initial aux urgences. Aucun effet indésirable n'a été rapporté, mais le petit nombre d'essais et les rapports inadéquats ne permettent pas de confirmer l'innocuité des anticholinergiques. En l'absence d'essais effectués en unité de soins intensifs (USI), aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne les enfants admis en USI pour des exacerbations très sévères. Nos résultats vont dans le sens des recommandations actuellement formulées dans les lignes directrices nationales et internationales.

Qualité des résultats : Cette revue se fonde sur un petit nombre d'essais identifiés menés chez des enfants souffrant d'asthme aigu. Tous les essais ayant contribué au critère d'évaluation primaire sont de bonne qualité méthodologique, mais ils sont peu nombreux. Comme l'ajout de nouveaux essais peut changer la conclusion, la qualité des preuves a été rétrogradée de haute à modérée. Des essais supplémentaires, à plus grande échelle, sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Laienverständliche Zusammenfassung

Ist eine Kombinationstherapie aus inhalativen Anticholinergika und Beta2-Sympathomimetika nutzbringend für Kinder, die wegen akutem Asthma im Krankenhaus behandelt werden?

Hintergrund: Anticholinergika (z.B. Ipratropiumbromid oder Atropinsulfat) sind Arzneimittel zum Inhalieren. Sie führen zu einer Entspannung der Atemwegsmuskulatur und verminderten Sekretbildung. In manchen Fällen werden Anticholinergika in Kombination mit Beta2-Sympathomimetika (beispielsweise Salbutamol oder Terbutalin) angewandt, wirksamen Medikamenten, die bei Kindern mit akutem Asthma zur Entspannung der glatten Atemwegsmuskulatur verabreicht werden. Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von inhalativen Anticholinergika zusätzlich zu Beta2-Sympathomimetika einen Nutzen für Kinder bringt, die wegen akutem Asthma im Krankenhaus behandelt werden.

Fragestellung: In diesem Review sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von inhalativen oder vernebelten (feine Zerstäubung zur Einatmung über die Lunge) Anticholinergika zusätzlich zur Gabe von Beta2-Sympathomimetika im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Beta2-Sympathomimetika bei Kindern zwischen einem und 18 Jahren, die wegen akuter Asthmaexazerbation (Verschlechterung der Symptome) im Krankenhaus behandelt wurden, untersucht werden.

Studienmerkmale: Der Review der Evidenz, die bis November 2013 veröffentlicht wurde, ergab sieben einschlussfähige Studien mit Kindern, die wegen akutem Asthma im Krankenhaus behandelt wurden. Die Daten für diesen Review wurden aus vier dieser Studien (mit 472 Kindern im Alter zwischen einem und 18 Jahren) gewonnen. In vier Studien wurde die Kombination aus Anticholinergika (Ipratropiumbromid) und Beta2-Sympathomimetika im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Beta2-Sympathomimetika untersucht. An den eingeschlossenen Studien nahmen sowohl Mädchen als auch Jungen teil, im Verhältnis von 59% Mädchen zu 73% Jungen.

Ergebnisse: Durch die Verabreichung von Anticholinergika zusätzlich zu Beta2-Sympathomimetika wurde kein gesteigerter Nutzen im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Beta2-Sympathomimetika in Bezug auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts der Patienten festgestellt. Zwei der vier Studien (50%), aus denen Daten gewonnen wurden, wurden als methodisch von hoher Qualität eingestuft. Keine der Studien enthielt Angaben zu schweren unerwünschten Ereignissen. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich weiterer Marker für das Therapieansprechen festgestellt, d.h. in Bezug auf die Notwendigkeit einer ergänzenden Asthmatherapie, einen Abstand zwischen den Dosen schnell wirkender Beta2-Sympathomimetika von mindestens vier Stunden, die klinischen Asthma-Werte, die Lungenfunktion und die Gesamtzahl der Studienabbrüche aus irgendeinem Grund.

Schlussfolgerung: Aus der zusätzlichen Verabreichung von Anticholinergika zu Beta2-Sympathomimetika bei Kindern, die wegen akuter Asthmaexazerbation im Krankenhaus behandelt werden, ergibt sich kein erkennbarer Nutzen, der über die Wirkungen der Erstbehandlung in der Notaufnahme hinausginge. In den Studien waren keine Angaben zu unerwünschten Ereignissen enthalten, doch wegen der geringen Zahl an Studien und der unzureichenden Dokumentation sind keine verlässlichen Aussagen zur Sicherheit von Anticholinergika möglich. Da keine Studien verfügbar sind, die in der Intensivstation (ICU, Englisch: intensive care unit) durchgeführt wurden, können keine Schlüsse in Bezug auf Kinder gezogen werden, die mit einer sehr schwerwiegenden Verschlechterung der Symptome in der ICU behandelt werden. Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen die aktuellen Empfehlungen nationaler und internationaler Leitlinien.

Qualität der Ergebnisse: Dieser Review wurde auf der Grundlage einer weniger Studien erstellt, die bei einer Suche nach Studien mit Kindern, die an akutem Asthma leiden, gefunden wurden. Alle Studien, aus denen Daten zum primären Endpunkt gewonnen wurden, sind methodisch von hoher Qualität, doch ihre Zahl ist gering. Da sich die Schlussfolgerung durch die Einbeziehung weiterer Studien ändern könnte, wurde die Qualität der Evidenz von hoch auf moderat herabgestuft. Es besteht Bedarf an weiteren größeren Studien zu diesem Bereich.

Anmerkungen zur Übersetzung

I. Noack, freigegeben durch Cochrane Schweiz.