Intervention Review

Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia syndrome

  1. Winfried Häuser1,*,
  2. Gerard Urrútia2,
  3. Sera Tort3,
  4. Nurcan Üçeyler4,
  5. Brian Walitt5

Editorial Group: Cochrane Musculoskeletal Group

Published Online: 31 JAN 2013

Assessed as up-to-date: 27 DEC 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD010292


How to Cite

Häuser W, Urrútia G, Tort S, Üçeyler N, Walitt B. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD010292. DOI: 10.1002/14651858.CD010292.

Author Information

  1. 1

    Technische Universität München, Department of Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, München, Germany

  2. 2

    CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Spain, Iberoamerican Cochrane Centre - IIB Sant Pau, Barcelona, Spain

  3. 3

    Institute of Biomedical Research (IIB Sant Pau), Iberoamerican Cochrane Centre, Barcelona, Catalonia, Spain

  4. 4

    University of Würzburg, Department of Neurology, Würzburg, Germany

  5. 5

    Washington Hospital Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC, USA

*Winfried Häuser, Department of Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, Technische Universität München, Langerstr. 3, München, D-81675, Germany. whaeuser@klinikum-saarbruecken.de.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 31 JAN 2013

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Abstract

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Background

Fibromyalgia syndrome (FMS) is a clinically well-defined chronic condition of unknown etiology characterized by chronic widespread pain that often co-exists with sleep disturbances, cognitive dysfunction and fatigue. Patients often report high disability levels and poor quality of life (QOL). Drug therapy focuses on reducing key symptoms and improving quality of life.

Objectives

To assess the benefits and harms of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) compared with placebo for treating FMS symptoms in adults.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), (The Cochrane Library 2012, Issue 9), MEDLINE (1966 to September 2012), EMBASE (1980 to September 2012), www.clinicalstudyresults.org (U.S.-marketed pharmaceuticals) (to September 2012) and www.clinicaltrials.gov (to September 2012) for published and ongoing trials and examined the reference lists of reviewed articles.

Selection criteria

We selected randomized, controlled trials of any formulation of SNRIs against placebo for the treatment of FMS in adults.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted the data from the included studies, and assessed the risks of bias of the studies. Discrepancies were resolved by discussion.

Main results

Ten studies were included with a total of 6038 participants. Five studies investigated duloxetine against placebo, and five investigated milnacipran against placebo. A total of 3611 participants were included into duloxetine or milnacipran groups and 2427 participants into placebo groups. The studies had a low risk of bias in general. Duloxetine and milnacipran had a small incremental effect over placebo in reducing pain (standardized mean difference (SMD) -0.23; 95% confidence interval (CI) -0.29 to -0.18; 6.1% relative improvement). One-hundred and ninety-two participants per 1000 on placebo reported an at least 50% pain reduction compared to 280 per 1000 on SNRIs (Risk ratio (RR) 1.49, 95% CI 1.35 to 1.64; number needed to treat to benefit (NNTB) 11, 95% CI 9 to 15). Duloxetine and milnacipran did not reduce fatigue substantially (SMD -0.14; 95% CI -0.19 to -0.08; 2.5% relative improvement; NNTB 17, 95% CI 12 to 29), and did not improve QOL substantially (SMD -0.20; 95% CI -0.25 to -0.14; 4.6% relative improvement; NNTB 12, 95% CI 9 to 17) compared to placebo. There were no statistically significant differences between either duloxetine or milnacipran and placebo in reducing sleep problems (SMD -0.07; 95% CI -0.16 to 0.03; 2.5% relative improvement). One-hundred and seven participants per 1000 on placebo dropped out due to adverse events compared to 196 per 1000 on SNRIs. The dropout rate due to adverse events in the duloxetine and milnacipran groups was statistically significantly higher than in placebo groups (RR 1.83, 95% CI 1.53 to 2.18; number needed to treat to harm (NNTH) 11, 95% CI 9 to 13). There was no statistically significant difference in serious adverse events between either duloxetine or milnacipran and placebo (RR 0.78, 95% CI 0.55 to 1.12).

Authors' conclusions

The SNRIs duloxetine and milnacipran provided a small incremental benefit over placebo in reducing pain. The superiority of duloxetine and milnacipran over placebo in reducing fatigue and limitations of QOL was not substantial. Duloxetine and milnacipran were not superior to placebo in reducing sleep problems. The dropout rates due to adverse events were higher for duloxetine and milnacipran than for placebo. The most frequently reported symptoms leading to stopping medication were nausea, dry mouth, constipation, headache, somnolence/dizziness and insomnia. Rare complications of both drugs may include suicidality, liver damage, abnormal bleeding, elevated blood pressure and urinary hesitation.

 

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Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors for fibromyalgia

Researchers in the Cochrane Collaboration conducted a review of research about the effects of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) on fibromyalgia syndrome (FMS). After searching for all relevant studies, they found 10 studies with up to 6038 people. Their findings are summarized below.

Adults with FMS, who took the SNRIs duloxetine or milnacipran rather than a fake medication (placebo), were likely to have :

- reduced pain,

- slightly improved quality of life and reduced fatigue,

- no improvement for sleep problems,

- more drug-induced side effects and a greater likelihood of stopping medication.

Serious side effects such as liver damage and suicidality were very rare. There was no difference between the SNRIs duloxetine or milnacipran and fake medication for these serious side effects.

What is fibromyalgia syndrome and what are serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors?

People with FMS suffer from chronic widespread pain, sleep problems and fatigue. There is no cure for FMS at present, so the treatments aim to relieve the symptoms and to improve quality of life.

Serotonin and noradrenaline are chemicals which are produced by the human body, involved in the regulation of pain, sleep and mood. Low concentrations of serotonin have been reported in people with FMS. SNRIs are antidepressants that increase the concentration of serotonin and noradrenaline in the brain.

The SNRIs duloxetine and milnacipran had been approved by the US Food and Drug Administration but not by the European Medicines Agency for the management of FMS. The US and European Regulatory Authorities differed in their judgment of the efficacy and safety of both drugs. Therefore it is important to know for people with FMS and healthcare providers on the effects of SNRIs on FMS.

Best estimate of what happens to people with FMS when they take duloxetine or milnacipran after an average of 18 weeks

Pain:

Pain was reduced by 50% in:

- 29 out of 100 people taking duloxetine or milnacipran

- 19 out of 100 people taking placebo.

- Therefore, 10 more people in every 100 benefited from duloxetine or milnacipran than benefited from placebo (10% absolute improvement).

Sleep problems and fatigue:

People taking duloxetine or milnacipran reported a slight reduction in fatigue and the same amount of sleep problems as people taking placebo.

Disease-related quality of life (QOL):

- People taking duloxetine or milnacipran scored their quality of life as 14 (on a scale of 0 to100),

- People taking placebo scored theirs as 10. 

- This means that people taking duloxetine or milnacipran rated their quality of life four points higher than people taking placebo.

Stopping treatment due to the side effects:

- 20 people out of 100 taking duloxetine or milnacipran stopped medication due to side effects.

- 11 people out of 100 taking fake medication stopped medication due to side effects.

- This means that 9 more people out of 100 stopped taking duloxetin or milnacipran than stopped taking fake medication because of side effects.

Serious adverse events:

There were no differences between duloxetine or milnacipran and fake medication in the number of serious adverse events.

We often do not have precise information about side effects and complications. This is particularly true for rare but serious side effects. Possible side effects may include nausea, dry mouth, headache, constipation and hyperhidrosis. Rare complications may include suicidality, liver damage, abnormal bleeding, elevated blood pressure and urinary hesitation.

 

Résumé scientifique

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Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) pour le syndrome de la fibromyalgie

Contexte

Le syndrome de fibromyalgie (SFM) est une affection chronique cliniquement bien définie d'étiologie inconnue caractérisée par des douleurs chroniques généralisées qui coexistent souvent avec des troubles du sommeil, un dysfonctionnement cognitif et de la fatigue. Les patients signalent souvent des niveaux élevés d'invalidité et une qualité de vie médiocre (QdV). Le traitement médicamenteux cible la réduction des principaux symptômes et l'amélioration de la qualité de vie.

Objectifs

Évaluer les bénéfices et les risques des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) comparativement à un placebo pour le traitement des symptômes du SFM chez les adultes.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), (The Cochrane Library 2012, numéro 9), MEDLINE (de 1966 à septembre 2012), EMBASE (de 1980 à septembre 2012), www.clinicalstudyresults.org (U.S.-marketed pharmaceuticals) (jusqu'à septembre 2012) et www.clinicaltrials.gov (jusqu'à septembre 2012) pour trouver des essais publiés et en cours et nous avons examiné les listes bibliographiques des articles de la revue.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné des essais contrôlés randomisés portant sur une formulation quelconque des IRSN par rapport au placebo pour le traitement du SFM chez les adultes.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de cette revue ont extrait les données et évalué les risques de biais des études incluses de manière indépendante. Les divergences ont été résolues par la discussion.

Résultats principaux

Nous avons inclus dix études totalisant 6 038 participants. Cinq études ont examiné la duloxétine par rapport au placebo, et cinq ont examiné le milnacipran par rapport au placebo. Au total, 3 611 participants ont été inclus dans les groupes sous duloxétine ou sous milnacipran et 2 427 participants dans les groupes sous placebo. D'une manière générale, les études avaient un faible risque de biais. La duloxétine et le milnacipran ont induit un petit effet incrémentiel par rapport au placebo pour la réduction de la douleur (différence moyenne standardisée (DMS) -0,23 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % -0,29 à -0,18 ; 6,1 % d'amélioration relative). Cent quatre-vingt-douze participants pour 1 000 sous placebo ont signalé une réduction de la douleur d'au moins 50 % comparativement aux 280 pour 1 000 sous IRSN (risque relatif (RR) 1,49, IC à 95 % 1,35 à 1,64 ; un nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTb) de 11, IC à 95 % 9 à 15). La duloxétine et le milnacipran n'ont pas réduit la fatigue de façon significative (DMS -0,14 ; IC à 95 % -0,19 à -0,08 ; 2,5 % d'amélioration relative ; NSTb de 17, IC à 95 % 12 à 29), et n'ont pas sensiblement amélioré la QdV (DMS -0,20 ; IC à 95 % -0,25 à -0,14 ; 4,6 % d'amélioration relative ; NSTb de 12, IC à 95 % 9 à 17) comparativement au placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre soit la duloxétine soit le milnacipran et un placebo pour la réduction des troubles du sommeil (DMS -0,07 ; IC à 95 % -0,16 à 0,03 ; 2,5 % d'amélioration relative). Cent sept participants pour 1 000 sous placebo ont abandonné l'étude en raison d'événements indésirables comparativement aux 196 pour 1 000 sous IRSN. Le taux d'abandon en raison d'événements indésirables dans les groupes sous duloxétine et sous milnacipran était statistiquement significativement plus élevé que dans les groupes sous placebo (RR 1,83, IC à 95 % 1,53 à 2,18 ; un nombre de sujets à traiter pour observer un effet indésirable du traitement (NNTH) de 11, IC à 95 % 9 à 13). Aucune différence statistiquement significative n’a été constatée au niveau des événements indésirables graves entre soit la duloxétine soit le milnacipran et le placebo (RR 0,78, IC à 95 % 0,55 à 1,12).

Conclusions des auteurs

Les IRSN duloxétine et milnacipran ont entraîné un petit bénéfice incrémentiel par rapport au placebo pour la réduction de la douleur. La supériorité de la duloxétine et du milnacipran par rapport au placebo pour la réduction de la fatigue et des contraintes de la QdV n'était pas significative. La duloxétine et le milnacipran n'étaient pas supérieurs au placebo pour la réduction des troubles du sommeil. Les taux d'abandon en raison d'événements indésirables ont été plus élevés dans les groupes sous duloxétine et sous milnacipran que dans les groupes sous placebo. Les symptômes les plus fréquemment signalés ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été les nausées, la bouche sèche, la constipation, les maux de tête, la somnolence/les étourdissements et l'insomnie. Les complications rares des deux médicaments peuvent comprendre des idées suicidaires, des lésions hépatiques, des saignements anormaux, une élévation de la pression artérielle et une hésitation urinaire.

 

Résumé simplifié

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Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine pour la fibromyalgie

Les chercheurs de la Cochrane Collaboration ont réalisé une revue des recherches sur les effets des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) sur le syndrome de la fibromyalgie (SFM). Après avoir recherché toutes les études pertinentes, ils ont trouvé 10 études totalisant 6 038 personnes. Leurs résultats sont résumés ci-dessous.

Les adultes atteints du SFM, qui ont pris les IRSN duloxétine ou milnacipran au lieu d'un faux médicament (placebo), avaient tendance à présenter :

- une diminution de la douleur,

- une légère amélioration de la qualité de vie et une réduction de la fatigue,

- aucune amélioration des troubles du sommeil,

- davantage d'effets secondaires induits par le médicament et une probabilité accrue d'arrêter le traitement.

Les effets secondaires graves tels que les lésions hépatiques et les idées suicidaires ont été très rares. Aucune différence n'a été observée entre les IRSN duloxétine ou milnacipran et le faux médicament concernant ces effets secondaires graves.

Qu'est-ce que le syndrome de la fibromyalgie et que sont les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine ?

Les personnes atteintes du SFM souffrent de douleurs généralisées chroniques, de troubles du sommeil et de fatigue. Il n'existe à l'heure actuelle aucun remède pour le SFM, de sorte que les traitements visent à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie.

La sérotonine et la norépinéphrine sont des substances chimiques qui sont produites par l'organisme humain et qui sont impliquées dans la régulation de la douleur, du sommeil et de l'humeur. De basses concentrations de sérotonine ont été rapportées chez les personnes atteintes du SFM. Les IRSN sont des antidépresseurs qui augmentent la concentration de sérotonine et de norépinéphrine dans le cerveau.

Les IRSN duloxétine et milnacipran avaient été approuvés par la FDA américaine (US Food and Drug Administration) mais pas par l'Agence européenne des médicaments pour la prise en charge du SFM. Les autorités de réglementation américaine et européenne différaient sur leur jugement de l'efficacité et de la sécurité d'emploi des deux médicaments. C'est pourquoi, il est important que les personnes atteintes du SFM et les prestataires de soins de santé connaissent les effets des IRSN sur le SFM.

Meilleure estimation de ce qui se passe chez les personnes atteintes du SFM quand elles prennent la duloxétine ou le milnacipran après une durée moyenne de 18 semaines

Douleur :

La douleur a été réduite de 50 % chez :

- 29 personnes sur 100 prenant la duloxétine ou le milnacipran,

- 19 personnes sur 100 sous placebo.

- Par conséquent, 10 personnes de plus dans chacun des groupes de 100 personnes ont bénéficié de la duloxétine ou du milnacipran par rapport à celles ayant bénéficié d'un placebo (10 % d'amélioration absolue).

Troubles du sommeil et fatigue :

Les personnes prenant la duloxétine ou le milnacipran ont signalé une légère réduction de la fatigue et le même niveau de troubles du sommeil que les personnes sous placebo.

Qualité de vie liée à la maladie (QdV) :

- Les personnes prenant la duloxétine ou le milnacipran ont obtenu un score pour leur qualité de vie de 14 (sur une échelle de 0 à 100),

- Les personnes sous placebo quant à elles ont obtenu un score de 10. 

- Ceci signifie que les personnes prenant la duloxétine ou le milnacipran ont évalué leur qualité de vie à quatre points de plus que les personnes sous placebo.

Arrêt du traitement en raison des effets secondaires :

- 20 personnes sur 100 prenant la duloxétine ou le milnacipran ont arrêté le traitement en raison des effets secondaires.

- 11 personnes sur 100 prenant le faux médicament ont arrêté le traitement en raison des effets secondaires.

- Ceci signifie que 9 personnes de plus sur 100 ont arrêté le traitement par la duloxétine ou le milnacipran par rapport à celles ayant arrêté le traitement par le faux médicament en raison des effets secondaires.

Événements indésirables graves :

Aucune différence n'a été observée entre la duloxétine ou le milnacipran et le faux médicament quant au nombre d'événements indésirables graves.

Nous ne disposons pas souvent d'informations précises sur les effets secondaires et les complications. Cela est particulièrement vrai pour les effets secondaires rares, mais graves. Les effets secondaires possibles peuvent comprendre des nausées, la bouche sèche, des maux de tête, la constipation et l'hyperhidrose. Les complications rares peuvent comprendre des idées suicidaires, des lésions hépatiques, des saignements anormaux, une élévation de la pression artérielle et une hésitation urinaire.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th February, 2013
Traduction financée par: Minist�re du Travail, de l'Emploi et de la Sant� Fran�ais