Intervention Review

Optimal time for initiating antiretroviral therapy (ART) in HIV-infected, treatment-naive children aged 2 to 5 years old

  1. Nandi Siegfried1,2,*,
  2. Mary-Ann Davies3,
  3. Martina Penazzato4,5,
  4. Lulu M Muhe4,
  5. Matthias Egger6

Editorial Group: Cochrane HIV/AIDS Group

Published Online: 10 OCT 2013

Assessed as up-to-date: 24 MAY 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD010309.pub2

How to Cite

Siegfried N, Davies MA, Penazzato M, Muhe LM, Egger M. Optimal time for initiating antiretroviral therapy (ART) in HIV-infected, treatment-naive children aged 2 to 5 years old. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD010309. DOI: 10.1002/14651858.CD010309.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Cape Town, Department of Psychiatry and Mental Health, Cape Town, South Africa

  2. 2

    University of California, San Francisco, Department of Epidemiology and Biostatistics, San Francisco, California, USA

  3. 3

    School of Public Health and Family Medicine, Centre for Infectious Disease Epidemiology and Research (CIDER), Cape Town, South Africa

  4. 4

    World Health Organization, Geneva, Switzerland

  5. 5

    MRC Clinical Trials Unit, London, UK

  6. 6

    Institute of Social and Preventive Medicine, Institute of Social Medicine, Bern, Switzerland

*Nandi Siegfried, Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco, San Francisco, California, USA. nandi.siegfried@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 10 OCT 2013

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Abstract

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Background

The use of combination antiretroviral therapy (cART) comprising three antiretroviral medications from at least two classes of drugs is the current standard treatment for HIV infection in adults and children. Current World Health Organization (WHO) guidelines for antiretroviral therapy recommend early treatment regardless of immunologic thresholds or the clinical condition for all infants (less than one years of age) and children under the age of two years. For children aged two to five years current WHO guidelines recommend (based on low quality evidence) that clinical and immunological thresholds be used to identify those who need to start cART (advanced clinical stage or CD4 counts ≤ 750 cells/mm3 or per cent CD4 ≤ 25%). This Cochrane review will inform the current available evidence regarding the optimal time for treatment initiation in children aged two to five years with the goal of informing the revision of WHO 2013 recommendations on when to initiate cART in children.

Objectives

To assess the evidence for the optimal time to initiate cART in treatment-naive, HIV-infected children aged 2 to 5 years.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, the AEGIS conference database, specific relevant conferences, www.clinicaltrials.gov, the World Health Organization International Clinical Trials Registry platform and reference lists of articles. The date of the most recent search was 30 September 2012.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) that compared immediate with deferred initiation of cART, and prospective cohort studies which followed children from enrolment to start of cART and on cART.

Data collection and analysis

Two review authors considered studies for inclusion in the review, assessed the risk of bias, and extracted data on the primary outcome of death from all causes and several secondary outcomes, including incidence of CDC category C and B clinical events and per cent CD4 cells (CD4%) at study end. For RCTs we calculated relative risks (RR) or mean differences with 95% confidence intervals (95% CI). For cohort data, we extracted relative risks with 95% CI from adjusted analyses. We combined results from RCTs using a random effects model and examined statistical heterogeneity.

Main results

Two RCTs in HIV-positive children aged 1 to 12 years were identified. One trial was the pilot study for the larger second trial and both compared initiation of cART regardless of clinical-immunological conditions with deferred initiation until per cent CD4 dropped to <15%. The two trials were conducted in Thailand, and Thailand and Cambodia, respectively. Unpublished analyses of the 122 children enrolled at ages 2 to 5 years were included in this review. There was one death in the immediate cART group and no deaths in the deferred group (RR 2.9; 95% CI 0.12 to 68.9). In the subgroup analysis of children aged 24 to 59 months, there was one CDC C event in each group (RR 0.96; 95% CI 0.06 to 14.87) and 8 and 11 CDC B events in the immediate and deferred groups respectively (RR 0.95; 95% CI 0.24 to 3.73). In this subgroup, the mean difference in CD4 per cent at study end was 5.9% (95% CI 2.7 to 9.1). One cohort study from South Africa, which compared the effect of delaying cART for up to 60 days in 573 HIV-positive children starting tuberculosis treatment (median age 3.5 years), was also included. The adjusted hazard ratios for the effect on mortality of delaying ART for more than 60 days was 1.32 (95% CI 0.55 to 3.16).

Authors' conclusions

This systematic review shows that there is insufficient evidence from clinical trials in support of either early or CD4-guided initiation of ART in HIV-infected children aged 2 to 5 years. Programmatic issues such as the retention in care of children in ART programmes in resource-limited settings will need to be considered when formulating WHO 2013 recommendations.  

 

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When is the best time to start antiretroviral therapy in children 2 to 5 years old who have HIV infection?

Antiretroviral combination therapy (cART) has been shown to be effective in slowing down the progression of AIDS and in reducing HIV-related illnesses and death. In infants and children who are diagnosed with HIV infection and are below two years of age the World Health Organization (WHO) recommends that cART should be started immediately. In children aged 2 to 5 years the WHO 2010 recommendations stated that treatment should be started when the body’s defence system has started to weaken (as indicated by a decline in a child’s CD4 cell count) or complications have occurred. This systematic review was undertaken to help inform the 2013 WHO guidelines which aimed to revise the recommendations of when to start therapy in 2 to 5 years old children. The authors identified two randomised controlled trials (RCTs) that compared immediate with deferred initiation of cART in HIV-positive children aged 1 to 12 years in Thailand or Cambodia. Additional analyses of 122 children enrolled in the two studies at ages 2 to 5 years were made available for this review. A cohort study from South Africa in HIV-positive children (median age 3.5 years) starting tuberculosis treatment and ART was also included. Results showed that we still lack enough evidence to determine whether early or late initiation of cART is best in children aged 2 to 5 years. The authors recognized the lack of evidence but highlighted the potential value of simplifying WHO recommendations to start cART in all children below five years with the goal of providing programmatic advantage to treatment programmes in resource-limited settings.

 

Résumé

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Moment optimal pour initier le traitement antirétroviral (TAR) chez les enfants de 2 à 5 ans infectés par le VIH et vierges de tout traitement

Contexte

L’utilisation d’une combinaison de traitement antirétroviral (cART) comprenant trois antirétroviraux appartenant à au moins deux classes de médicaments est actuellement le traitement standard contre l’infection par le VIH chez l’adulte et l’enfant. À l’heure actuelle, les directives de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) préconisent un traitement précoce, indépendamment des seuils immunologiques ou de l’état clinique, pour tous les nourrissons (âgés de moins d’un an) et les enfants de moins de deux ans. Pour les enfants âgés de deux à cinq ans, les directives actuelles de l’OMS (basées sur des preuves de faible qualité) recommandent d’utiliser les seuils cliniques et immunologiques pour identifier les patients qui ont besoin de commencer une cART (stade clinique avancé ou numération de CD4 ≤ 750 cellules/mm3 ou pourcentage de CD4 ≤ 25 %). Cette revue Cochrane apportera les preuves récentes actuellement disponibles en ce qui concerne le moment optimal pour l’instauration du traitement chez les enfants âgés de deux à cinq ans, dans le but d’éclairer la révision des recommandations de l’OMS en 2013 quant au bon moment pour mettre en place une cART chez les enfants.

Objectifs

Évaluer les preuves concernant le moment optimal pour initier une cART chez les enfants âgés de 2 à 5 ans infectés par le VIH et vierges de tout traitement.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectue des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, la base de données des conférences AEGIS, les conférences spécifiques pertinentes, www.clinicaltrials.gov, le Registre international des essais cliniques de l’OMS et les références bibliographiques des articles. La recherche la plus récente a été effectuée le 30 septembre 2012.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés (ECR) comparant un démarrage immédiat et différé de la cART et études de cohortes prospectives suivant des enfants du recrutement au début de la cART et pendant la cART.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont examiné les études en vue de les inclure dans la revue, évalué le risque de biais et extrait les données concernant le critère de jugement principal de décès toutes causes confondues et plusieurs critères de jugement secondaires, notamment l’incidence des événements cliniques de catégorie CDC C et B le pourcentage de CD4 (CD4%) à la fin de l’étude. Pour les ECR, nous avons calculé les risques relatifs (RR) ou les différences moyennes avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Pour les données de cohorte, nous avons extrait les risques relatifs avec un IC à 95 % à partir des analyses ajustées. Nous avons combiné les résultats des ECR en utilisant un modèle à effets aléatoires et examiné l’hétérogénéité statistique.

Résultats Principaux

Deux ECR sur des enfants séropositifs âgés de 1 à 12 ans ont été identifiés. Un essai était l’étude pilote pour le deuxième essai à plus grande échelle, tous deux comparant la mise en place d’une cART indépendamment de l’état clinique et immunologique avec le démarrage différé jusqu’à ce les CD4 chutent à moins de 15 %. Ces deux essais ont été réalisés l’un en Thaïlande et l’autre en Thaïlande et au Cambodge. Des analyses non publiées de 122 enfants inclus à l’âge de 2 à 5 ans ont été incluses dans cette revue. Il y a eu un décès dans le groupe de cART immédiate et aucun décès dans le groupe différé (RR 2,9 ; IC à 95 % entre 0,12 et 68,9). Dans l’analyse en sous-groupe des enfants âgés de 24 à 59 mois, il y a eu un événement CDC C dans chaque groupe (RR 0,96 ; IC à 95 % entre 0,06 et 14,87) et 8 et 11 événements CDC B dans les groupes de traitement immédiat et différé, respectivement (RR 0,95 ; IC à 95 % de 0,24 à 3,73). Dans ce sous-groupe, la différence moyenne du pourcentage de CD4 à la fin de l’étude était de 5,9 %, (IC à 95 % de 2,7 à 9,1). Une étude de cohorte menée en Afrique du Sud, qui comparait l’effet de retarder la cART jusqu’à 60 jours chez 573 enfants séropositifs commençant un traitement contre la tuberculose (âge médian 3,5 ans), a également été incluse. Le hazard ratio ajusté pour l’effet sur la mortalité de retarder le TARV de plus de 60 jours était de 1,32 (IC à 95 % de 0,55 à 3,16).

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique montre qu’il n’existe pas suffisamment de preuves issues d’essais cliniques à l’appui d’un démarrage du TARV soit précoce, soit en fonction de la numération de CD4 chez les enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 5 ans. Les recommandations 2013 de l’OMS devront tenir compte aussi de problèmes programmatiques, tels que le maintien en soins des enfants dans les programmes de TARV dans un contexte de ressources limitées.

 

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Moment optimal pour initier le traitement antirétroviral (TAR) chez les enfants de 2 à 5 ans infectés par le VIH et vierges de tout traitement

Quel est le meilleur moment pour démarrer un traitement antirétroviral chez les enfants de 2 à 5 ans qui sont infectés par le VIH ?

Il est démontré qu’une combinaison de traitements antirétroviraux (cART) est efficace pour ralentir la progression du SIDA et pour réduire les maladies et décès causés par le VIH. Pour les nourrissons et les enfants chez lesquels une infection par le VIH est diagnostiquée avant l’âge de deux ans, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande que la cART soit mise en place immédiatement. Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, les recommandations de l’OMS datant de 2010 préconisent que le traitement soit commencé lorsque le système de défense de l’organisme commence à affaiblir (ce qu’indique la baisse de la numération des lymphocytes CD4) ou que de complications surviennent. La présente revue systématique a été effectuée afin de fournir des données pour les recommandations de 2013 de l’OMS, destinées à revoir les recommandations concernant le moment où le traitement doit être engagé pour les enfants de 2 à 5 ans. Les auteurs ont identifie deux essais contrôlés randomisés (ECR) comparant un début immédiat et différé de la cART chez des enfants séropositifs âgés de 1 à 12 ans en Thaïlande et au Cambodge. Les analyses d’hypophénylalaninémie de 122 enfants recrutés dans les deux études à l’âge de 2 à 5 ans ont été fournies pour cette revue. Une étude de cohorte réalisée en Afrique du Sud sur des enfants séropositifs (âge médian 3,5 ans) en début de traitement contre la tuberculose et le rétrovirus a également été incluse. Les résultats ont montrent que nous ne disposons toujours pas de preuves suffisantes pour déterminer si un démarrage précoce ou différé de la cART est préférable chez les enfants âgés de 2 à 5 ans. Les auteurs reconnaissent le manque de preuves, mais soulignent l’intérêt qu’il pourrait y avoir à simplifier les recommandations de l’OMS pour le démarrage de la cART chez tous les enfants de moins de cinq ans, dans le but de faciliter la réalisation de programmes de traitement dans des conditions de ressources limitées.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 9th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�

 

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Momento ideal de iniciar terapia anti-retroviral (ART) para crianças com 2 a 5 anos de idade infectadas pelo HIV e sem tratamento prévio

Background

A terapia combinada anti-retroviral (cART) com três medicamentos pertencentes a pelo menos duas classes de drogas é o tratamento padrão atual para a infecção pelo HIV em adultos e crianças. As diretrizes atuais da Organização Mundial de saúde (OMS) para terapia anti-retroviral recomendam o tratamento precoce para todos os bebês com menos de um ano e para crianças abaixo de dois anos de idade, independentemente do seu status imunológico ou quadro clínico. Para crianças entre dois a cinco anos, as diretrizes atuais da OMS (baseadas em evidências de baixa qualidade) recomendam que sejam avaliados os exames de status imunológico e o quadro clínico para selecionar quais pacientes irão iniciar cART (quadro clínico avançado ou contagem de CD4 ≤ 750 células/mm3 ou porcentagem de CD4 ≤ 25%). Esta revisão Cochrane apresenta a evidência atualmente disponível sobre qual seria o momento ideal para início do tratamento em crianças com idade entre dois a cinco anos. Esta revisão será usada para ajudar a subsidiar as recomendações da OMS de 2013 sobre o o momento de iniciar o cART em crianças.

Objectives

Avaliar as evidências quanto ao momento ideal para iniciar o cART em crianças de 2 a 5 anos de idade infectadas pelo HIV e sem tratamento prévio.

Search methods

Foram feitas buscas na Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, the AEGIS conference database, em anais de conferências específicas relevantes, nas plataformas de ensaios clínicos www.clinicaltrials.gov e the World Health Organization International Clinical Trials Registry platform e nas listas de referências dos artigos. A busca foi feita em 30 de setembro de 2012.

Selection criteria

Ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam tratamento com cART de início imediato versus início mais tardio, e estudos coortes prospectivos que acompanharam crianças desde seu recrutamento até o início do cART e em uso de cART.

Data collection and analysis

Dois revisores avaliaram os estudos para inclusão na revisão, analisaram seus riscos de viés e extraíram os dados quanto ao desfecho primário de interesse, morte por todas as causas, assim como para vários desfechos secundários, incluindo incidência de eventos clínicos categorias C e B do CDC e porcentagem de células CD4 (CD4%) no final do estudo. Para os ECRs, calculamos o risco relativo (RR) ou as diferenças de médias, com seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). Para os estudos coortes, calculamos os riscos relativos e IC95% das análises ajustadas. Combinamos os resultados dos ECRs usando um modelo de efeito randômico e avaliamos a heterogeneidade estatística.

Main results

Foram identificados dois ECRs com crianças HIV-positivas com idade entre 1 e 12 anos. Um deles era o estudo piloto, de um segundo estudo maior; ambos compararam o início da cART independentemente das condições clínico-imunológicas versus o início tardio do tratamento, isto é, quando a porcentagem de células CD4 estivesse < 15%. O primeiro estudo foi realizado na Tailândia e o segundo na Tailândia e Camboja. Dados adicionais não publicados, sobre 122 crianças entre 2 a 5 anos de idade que participaram desses estudos, foram incluídos nesta revisão. Houve uma morte no grupo de cART imediato e nenhuma morte no grupo que recebeu tratamento tardio (RR 2,9; IC95% 0,12 até 68,9). Na análise de subgrupo das crianças com entre 24 a 59 meses de idade, houve um evento categoria C do CDC em cada grupo (RR 0,96; IC95% 0,06 até 14,87); ocorreram 8 eventos categoria B do CDC no grupo de tratamento imediato e 11 eventos categoria B do CDC no grupo de tratamento tardio (RR 0,95; IC95% 0,24 até 3,73). Neste subgrupo, a diferença média na porcentagem de células CD4 no final do estudo foi de 5,9% (IC95% 2,7 até 9,1). Também incluímos nesta revisão um estudo coorte realizado na Africa do Sul que comparou o efeito de adiar o cART por até 60 dias em 573 crianças HIV-positivas que estavam iniciando o tratamento para tuberculose (média de idade de 3,5 anos). O hazard ratio ajustado de adiar o cART por mais de 60 dias sobre o efeito mortalidade foi de 1,32 (95% IC 0,55 até 3,16).

Authors' conclusions

As evidências provenientes de ensaios clínicos são insuficientes para apoiar o início precoce ou tardio (baseado na contagem de CD4) de ART em crianças entre 2 a 5 anos de idade infectadas pelo HIV. Ao formular suas recomendações para 2013, a OMS precisará levar em consideração questões programáticas, tais como a manutenção dos cuidados de crianças em programas de ART em regiões com recursos limitados.

 

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Momento ideal de iniciar terapia anti-retroviral (ART) para crianças com 2 a 5 anos de idade infectadas pelo HIV e sem tratamento prévio

Qual é o melhor momento para iniciar a terapia anti-retroviral em crianças de 2 a 5 anos de idade infectadas pelo HIV?

A terapia anti-retroviral combinada (cART) é eficaz para retardar a progressão da AIDS, para reduzir doenças relacionadas ao HIV e para diminuir as mortes decorrentes desta infecção. Para bebês e crianças abaixo de dois anos de idade, a Organização Mundial de saúde (OMS) recomenda que o cART seja iniciado imediatamente após o diagnóstico do HIV. Para crianças entre 2 a 5 anos, as recomendações de 2010 da OMS dizem que o tratamento deve ser iniciado somente quando o sistema de defesa da criança começar a enfraquecer (detectado pela queda na contagem de células CD4) ou quando surgirem complicações. Esta revisão sistemática foi realizada para ajudar na elaboração das diretrizes de 2013 da OMS que iriam rever as recomendações de quando iniciar a terapia em crianças com 2 a 5 anos de idade. Os autores identificaram dois ensaios clínicos randomizados (ECR) que compararam o tratamento cART com início imediato versus tardio, em crianças HIV-positivas com 1 a 12 anos de idade na Tailândia ou Camboja. Dados adicionais, de 122 crianças com 2 a 5 anos de idade que participaram nesses estudos, foram disponibilizados para esta revisão. Também foi incluído um estudo coorte da Africa do Sul envolvendo crianças HIV-positivas (idade mediana de 3,5 anos) que estavam iniciando tratamento para tuberculose e ART. As conclusões foram que ainda faltam evidências suficientes para decidir se o início precoce ou tardio de cART é melhor para crianças com 2 a 5 anos de idade. Os autores reconheceram a falta de evidências mas salientaram o potencial benefício de simplificar as recomendações da OMS para iniciar o cART em todas as crianças abaixo de cinco anos, tendo em vista vantagens programáticas para programas de tratamento em regiões com poucos recursos.

Translation notes

Translated by: Brazilian Cochrane Centre