Intervention Review

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Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn's disease

  1. Dan Segal1,
  2. John K MacDonald2,
  3. Nilesh Chande3,*

Editorial Group: Cochrane IBD Group

Published Online: 21 FEB 2014

Assessed as up-to-date: 28 FEB 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD010410.pub2


How to Cite

Segal D, MacDonald JK, Chande N. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 2. Art. No.: CD010410. DOI: 10.1002/14651858.CD010410.pub2.

Author Information

  1. 1

    London Health Sciences Centre - University Hospital, London, Ontario, Canada

  2. 2

    Robarts Research Institute, Robarts Clinical Trials, London, Ontario, Canada

  3. 3

    London Health Sciences Centre - Victoria Hospital, London, Ontario, Canada

*Nilesh Chande, London Health Sciences Centre - Victoria Hospital, Room E6-321A, 800 Commissioners Road East, London, Ontario, N6A 5W9, Canada. nilesh.chande@lhsc.on.ca. nchande2@uwo.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 21 FEB 2014

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Abstract

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Background

Crohn’s disease is a transmural, relapsing inflammatory condition afflicting the digestive tract. Opioid signalling, long known to affect secretion and motility in the gut, has been implicated in the inflammatory cascade of Crohn’s disease. Low dose naltrexone, an opioid antagonist, has garnered interest as a potential therapy.

Objectives

The primary objective was to evaluate the efficacy and safety of low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease.

Search methods

A systematic search of MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and the Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Review Group Specialized Register was performed from inception to February 2013 to identify relevant studies. Abstracts from major gastroenterology conferences including Digestive Disease Week and United European Gastroenterology Week and reference lists from retrieved articles were also reviewed.

Selection criteria

Randomized controlled trials of low dose naltrexone (LDN) for treatment of active Crohn’s disease were included.

Data collection and analysis

Data were analyzed on an intention-to-treat basis using Review Manager (RevMan 5.2). The primary outcome was induction of clinical remission defined by a Crohn’s disease activity index (CDAI) of < 150 or a pediatric Crohn's disease activity index (PCDAI) of < 10. Secondary outcomes included clinical response (70- or 100-point decrease in CDAI from baseline), endoscopic remission or response, quality of life, and adverse events as defined by the included studies. Risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated for dichotomous outcomes. The methodological quality of included studies was evaluated using the Cochrane risk of bias tool. The overall quality of the evidence supporting the primary outcome and selected secondary outcomes was assessed using the GRADE criteria.

Main results

Two studies were identified (46 participants). One study assessed the efficacy and safety of 12 weeks of LDN (4.5 mg/day) treatment compared to placebo in adult patients (N = 34). The other study assessed eight weeks of LDN (0.1 mg/kg, maximum 4.5 mg/day) treatment compared to placebo in pediatric patients (N = 12). The primary purpose of the pediatric study was to assess safety and tolerability. Both studies were rated as having a low risk of bias. The study in adult patients reported that 30% (5/18) of LDN treated patients achieved clinical remission at 12 weeks compared to 18% (3/16) of placebo patients, a difference that was not statistically significant (RR 1.48, 95% CI 0.42 to 5.24). The study in children reported that 25% of LDN treated patients achieved clinical remission (PCDAI < 10) compared to none of the patients in the placebo group, although it was unclear if this result was for the randomized placebo-controlled trial or for the open label extension study. In the adult study 70-point clinical response rates were significantly higher in those treated with LDN than placebo. Eighty-three per cent (15/18) of LDN patients had a 70-point clinical response at week 12 compared to 38% (6/16) of placebo patients (RR 2.22, 95% CI 1.14 to 4.32). The effect of LDN on the proportion of adult patients who achieved a 100-point clinical response was uncertain. Sixty-one per cent (11/18) of LDN patients achieved a 100-point clinical response compared to 31% (5/16) of placebo patients (RR 1.96, 95% CI 0.87 to 4.42). The proportion of patients who achieved endoscopic response (CDEIS decline > 5 from baseline) was significantly higher in the LDN group compared to placebo. Seventy-two per cent (13/18) of LDN patients achieved an endoscopic response compared to 25% (4/16) of placebo patients (RR 2.89; 95% CI 1.18 to 7.08). However, there was no statistically significant difference in the proportion of patients who achieved endoscopic remission. Endoscopic remission (CDEIS < 3) was achieved in 22% (4/18) of the LDN group compared to 0% (0/16) of the placebo group (RR 8.05; 95% CI 0.47 to 138.87). Pooled data from both studies show no statistically significant differences in withdrawals due to adverse events or specific adverse events including sleep disturbance, unusual dreams, headache, decreased appetite, nausea and fatigue. No serious adverse events were reported in either study. GRADE analyses rated the overall quality of the evidence for the primary and secondary outcomes (i.e. clinical remission, clinical response, endoscopic response, and adverse events) as low due to serious imprecision (sparse data).

Authors' conclusions

Currently, there is insufficient evidence to allow any firm conclusions regarding the efficacy and safety of LDN used to treat patients with active Crohn's disease. Data from one small study suggests that LDN may provide a benefit in terms of clinical and endoscopic response in adult patients with active Crohn’s disease. Data from two small studies suggest that LDN does not increase the rate of specific adverse events relative to placebo. However, these results need to be interpreted with caution as they are based on very small numbers of patients and the overall quality of the evidence was rated as low due to serious imprecision. Further randomized controlled trials are required to assess the efficacy and safety of LDN therapy in active Crohn's disease in both adults and children. One study is currently ongoing (NCT01810185).

 

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Low dose naltrexone for treatment of active Crohn’s disease

Crohn’s disease is a chronic inflammatory condition of the gut, which can affect people anywhere from the mouth to anus. Specific hormones (proteins that transmit instructions in the body) that are known to be involved in pain response may be involved in the inflammation that underlies Crohn’s disease. Perhaps by giving patients a low dose of one of these proteins called naltrexone Crohn’s disease can be improved.

The purpose of this systematic review was to examine the effectiveness and safety (i.e. side effects) of low dose naltrexone therapy for inducing remission in people with active Crohn's disease. This review identified two small randomized controlled trials that included a total of 46 participants. One study compared 12 weeks of treatment with low dose naltrexone (4.5 mg/day) to a placebo (i.e. a fake drug such as a sugar pill) in 34 adult patients with active Crohn’s disease. The other study compared eight weeks of treatment with low dose naltrexone (0.1 mg/kg up to a maximum 4.5 mg/day) to a placebo in 12 children with active Crohn's disease. The results from both studies were imprecise with regard to the proportion of patients who achieved clinical remission. The results of the study in adult patients suggest that low dose naltrexone may provide a benefit in terms of clinical response (i.e. an improvement in disease symptoms) and endoscopic response (i.e. a reduction in inflammation of the gut as shown by examining the gut with a scope). We could not tell whether low dose naltrexone led to specific side effects including sleep disturbance, unusual dreams, headache, decreased appetite, nausea and fatigue due to the low number of people who experienced these problems in the studies. The results of this review need to be interpreted with caution as they are based on small numbers of patients and the overall quality of the evidence was rated as low due to lack of precision of the results. Thus no firm conclusions can be made regarding the effectiveness and side effect profile of low dose naltrexone treatment for patients with active Crohn's disease. Further randomized controlled trials are required to assess the effectiveness and side effects of low dose naltrexone therapy in active Crohn's disease in both adults and children. One study is currently ongoing and results should be available in 2014 or 2015.

 

Résumé scientifique

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Naltréxone à faible dose pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn

Contexte

La maladie de Crohn est une affection inflammatoire transmurale récurrente touchant le tube digestif. La signalisation des opiacés, dont l'influence sur la sécrétion et la motilité intestinales est connue de longue date, a été impliquée dans la cascade inflammatoire de la maladie de Crohn. La naltréxone, un antagoniste des opiacés, à faible dose a attiré l'intérêt en tant que traitement potentiel.

Objectifs

L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la naltréxone à faible dose pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn.

Stratégie de recherche documentaire

Une recherche systématique dans MEDLINE, EMBASE, CENTRAL et le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies inflammatoires de l'intestin et les troubles fonctionnels intestinaux a été réalisée de leur création respective jusqu'à février 2013 pour identifier des études pertinentes. Les actes des principales conférences de gastro-entérologie, Digestive Disease Week et United European Gastroenterology Week y compris, et les références bibliographiques des articles extraits ont également été examinés.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés sur la naltréxone à faible dose (low dose naltrexone ou LDN) dans le traitement de la maladie de Crohn active ont été inclus.

Recueil et analyse des données

Les données ont été analysées en intention de traiter à l'aide de Review Manager (RevMan 5.2). Le critère de jugement principal était l'induction d'une rémission clinique définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de < 150 ou un indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI) < 10. Les critères de jugement secondaires incluaient la réponse clinique (baisse de 70 ou de 100 points du CDAI par rapport au début), une rémission ou une réponse endoscopique, la qualité de vie, et les événements indésirables tels que définis par les études incluses. Les risques relatifs (RR) et intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés pour les résultats dichotomiques. La qualité méthodologique des études incluses a été évaluée en utilisant l'outil Cochrane de risque de biais. La qualité globale des preuves étayant le critère de jugement principal et les critères secondaires sélectionnés a été évaluée selon les critères GRADE.

Résultats principaux

Deux études ont été identifiées (46 participants). Une étude a évalué l'efficacité et l'innocuité de 12 semaines de traitement par la LDN (4,5 mg / jour) par rapport à un placebo chez des patients adultes (N = 34). L'autre étude a évalué huit semaines de traitement par la LDN (0,1 mg / kg, maximum de 4,5 mg / jour) par rapport à un placebo chez des patients pédiatriques (N = 12). L'objectif principal de cette étude pédiatrique était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité. Les deux études ont été considérées comme présentant un faible risque de biais. L'étude sur les patients adultes a rapporté que 30 % (5/18) des patients traités par la LDN ont obtenu une rémission clinique à 12 semaines contre 18 % (3/16) des patients sous placebo, une différence qui n'était pas statistiquement significative (RR 1,48, IC à 95 % 0,42 à 5,24). L'étude sur les enfants a rapporté que 25 % des patients traités par la LDN ont obtenu une rémission clinique (PCDAI < 10) contre aucun patient dans le groupe sous placebo, bien qu'il était difficile de savoir si ce résultat concernait l'essai randomisé contrôlé par placebo ou l'étude d'extension ouverte. Dans l'étude portant sur les adultes, les taux de réponse clinique de 70 points ont été significativement plus élevés chez les patients traités par la LDN que dans le groupe sous placebo. Quatre-vingt-trois pour cent (15/18) des patients sous LDN présentaient une réponse clinique de 70 points à 12 semaines contre 38 % (6/16) des patients sous placebo (RR 2,22, IC à 95 % 1,14 à 4,32). L'effet de la LDN sur la proportion de patients adultes présentant une réponse clinique de 100 points était incertain. Soixante-et-un pour cent (11/18) des patients sous LDN ont obtenu une réponse clinique de 100 points contre 31 % (5 / 16) des patients sous placebo (RR 1,96, IC à 95 % 0,87 à 4,42). La proportion de patients ayant obtenu une réponse endoscopique (baisse de l'indice CDEIS > 5 par rapport au début) était significativement plus élevée dans le groupe sous LDN par rapport au placebo. Soixante-douze pour cent (13/18) des patients sous LDN ont obtenu une réponse endoscopique contre 25 % (4/16) des patients sous placebo (RR 2,89 ; IC à 95 % 1,18 à 7,08). Cependant, il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant obtenu une rémission endoscopique. Une rémission endoscopique (CDEIS < 3) a été obtenue chez 22 % (4/18) des patients dans le groupe sous LDN contre 0 % (0/16) dans le groupe sous placebo (RR 8,05 ; IC à 95 % 0,47 à 138,87). Les données combinées de ces deux études n'ont montré aucune différence statistiquement significative en termes d'arrêts prématurés en raison d'événements indésirables ou d'événements indésirables spécifiques, y compris troubles du sommeil, rêves inhabituels, céphalées, diminution de l'appétit, nausées et fatigue. Aucun événement indésirable grave n'était rapporté dans aucune des études. Les analyses GRADE ont déterminé la qualité globale des preuves pour les critères de jugement principaux et secondaires (c.-à.-d. rémission clinique, réponse clinique, réponse endoscopique et événements indésirables) comme faible en raison d'une imprécision importante (données peu nombreuses).

Conclusions des auteurs

Actuellement, il n'existe pas suffisamment de preuves pour pouvoir tirer des conclusions définitives concernant l'efficacité et l'innocuité de la LDN pour traiter les patients atteints de maladie de Crohn active. Les données issues d'une étude de petite taille suggèrent que la LDN pourrait apporter un bénéfice en termes de réponse clinique et endoscopique chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn active. Les données issues de deux petites études suggèrent que la LDN n'augmente pas le taux d'événements indésirables spécifiques par rapport au placebo. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car ils sont basés sur un nombre très réduit de patients et la qualité globale des preuves était faible en raison d'une imprécision importante. D'autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par la LDN dans la maladie de Crohn active chez les adultes et les enfants. Une étude est actuellement en cours (NCT01810185).

 

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La naltréxone à faible dose pour le traitement de la maladie de Crohn active

La maladie de Crohn est un état inflammatoire chronique de l'intestin, qui peut toucher une personne à n'importe quel point de la bouche à l'anus. Certaines hormones spécifiques (les protéines qui transmettent des instructions dans l'organisme) connues pour jouer un rôle dans la réponse à la douleur pourraient être impliquées dans l'inflammation sous-jacente à la maladie de Crohn. Peut-être qu'en administrant aux patients une faible dose de l'une de ces protéines appelée la naltréxone, la maladie de Crohn pourrait être améliorée.

L'objectif de cette revue systématique était d'examiner l'efficacité et l'innocuité (c.-à-d. effets secondaires) d'un traitement à la naltréxone à faible dose pour induire une rémission chez les personnes souffrant de la maladie de Crohn active. Cette revue a identifié deux essais contrôlés randomisés de petite taille qui incluaient un total de 46 participants. Une étude comparait 12 semaines de traitement avec une faible dose de naltréxone (4,5 mg / jour) à un placebo (c.-à-d. un faux médicament, tel qu'une pilule de sucre) chez 34 patients adultes atteints de maladie de Crohn active. L'autre étude comparait huit semaines de traitement avec une faible dose de naltréxone (0,1 mg / kg jusqu'à un maximum de 4,5 mg / jour) à un placebo chez 12 enfants atteints de maladie de Crohn active. Les résultats des deux études étaient imprécis en ce qui concerne la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique. Les résultats de l'étude sur les patients adultes suggèrent que la naltréxone à faible dose peut apporter un bénéfice en termes de réponse clinique (c.-à-d. une amélioration des symptômes de la maladie) et de réponse endoscopique (c.-à-d. une réduction de l'inflammation de l'intestin apparente à l'examen de l'intestin avec un endoscope). Nous n'avons pas pu déterminer si la naltréxone à faible dose a entraîné des effets secondaires spécifiques, notamment des troubles du sommeil, des rêves inhabituels, des maux de tête, une diminution de l'appétit, des nausées ou une fatigue, en raison du faible nombre de personnes ayant ressenti de tels problèmes dans les études. Les résultats de cette revue doivent être interprétés avec prudence car ils sont basés sur un petit nombre de patients et la qualité globale des preuves a été considérée comme faible en raison du manque de précision des résultats. Par conséquent, aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant l'efficacité et le profil d'effets secondaires d'un traitement à la naltréxone à faible dose pour les patients atteints de maladie de Crohn active. D'autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et les effets secondaires du traitement à la naltréxone à faible dose dans la maladie de Crohn active chez les adultes et les enfants. Une étude est actuellement en cours et les résultats devraient être disponibles en 2014 ou 2015.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 15th June, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

 

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Niska doza naltreksona za liječenje aktivne Crohnove bolesti

Crohnova bolest je kronično upalno stanje koje može zahvatiti probavni sustav od usta do anusa. Neki proteini (uključeni u opioidno signaliziranje) koji su uključeni u bolni odgovor mogli bi biti uključeni u upalu u podlozi Crohnove bolesti. Postoji mogućnost da bi niska doza antagonista opioidnih receptora, lijeka koji se zove naltrekson, mogla popraviti stanje ometajući taj put signaliziranja.

Cilj ovog Cochrane sustavnog pregleda bio je utvrditi učinkovitost i sigurnost (npr. nuspojave) terapije niskom dozom naltreksona za poticanje remisije u osoba s aktivnom Crohnovom bolesti. Pregled je pronašao dvije male randomizirane kontrolirane studije koje su uključile ukupno 46 sudionika. Jedna studija uspoređivala je 12 tjedana terapije niskom dozom naltreksona (4,5 mg/dan) s placebom u 34 odrasla pacijenta s aktivnom Crohnovom bolesti. Druga studija uspoređivala je osam tjedana terapije niskom dozom naltreksona (0,1 mg/kg do maksimalno 4,5 mg/dan) s placebom u 12 djece s aktivnom Crohnovom bolesti. Rezultati obje studije su neprecizni zbog udjela pacijenata koji su postigli kliničku remisiju. Rezultati studije na odraslim pacijentima upućuju da bi niska doza naltreksona mogla pružiti korist u pogledu kliničkog odgovora (npr. poboljšanje u simptomima bolesti) i endoskopskom odgovoru (npr. smanjenje upale crijeva pokazano ispitivanjem crijeva kolonoskopom). Nije bilo moguće reći je li niska doza naltreksona dovela do specifičnih nuspojava uključujući poremećaje spavanja, mučnine i malaksalosti zbog malog broja osoba koje su iskusile te probleme u studijama. Rezultati ovog pregleda treba tumačiti s oprezom pošto se temelje na malom broju pacijenata i sveukupna kvaliteta dokaza procijenjena je kao loša zbog manjka preciznosti rezultata. Stoga se ne mogu izvući nikakvi čvrsti zaključci o učinkovitosti i profilu nuspojava terapije niskom dozom naltreksona za pacijente s aktivnom Crohnovom bolesti. Potrebne su daljnje randomizirane kontrolirane studije kako bi se ocijenila učinkovitost i nuspojave terapije niskom dozom naltreksona za aktivnu Crohnovu bolest u odraslih i djece. Jedna studija je u tijeku i rezultati bi trebali biti dostupni 2014. ili 2015.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr