Laquinimod for multiple sclerosis

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Multiple sclerosis (MS) is a chronic immune-mediated, inflammatory, demyelinating, neurodegenerative disorder of the central nervous system, and it causes major socioeconomic burden for the individual patient and for society. An inflammatory pathology occurs during the early relapsing stage of MS and a neurodegenerative pathology dominates the later progressive stage of the disease. Not all MS patients respond adequately to currently available disease-modifying drugs (DMDs). Alternative MS treatments with new modes of action are required to expand the current options for disease-modifying therapies (DMTs) and to aim for freedom from relapses, inflammatory lesions, disability progression and neurodegeneration. Laquinimod has dual properties of immunomodulation and neuroprotection and is a potentially promising new oral DMD in the treatment of relapsing MS.

Objectives

To assess the effectiveness and safety profile of laquinimod as monotherapy or combination therapy versus placebo or approved DMDs (interferon-β, glatiramer acetate, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate) for modifying the disease course in patients with MS.

Search methods

The Review Group Trials Search Co-ordinator searched the Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group Specialised Register which, among other sources, contains trials from CENTRAL (The Cochrane Library 2013, Issue 2), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, LILACS, PEDro and Clinical trials registries (29 April 2013). We checked references in identified trials and manually searched the reports (2004 to March 2013) from neurological associations and MS societies. We also communicated with researchers participating in trials on laquinimod and contacted Teva Pharmaceutical Industries.

Selection criteria

All randomised, double-blind, controlled, parallel group clinical trials (RCTs) with a length of follow-up of at least one year evaluating laquinimod, as monotherapy or combination therapy, versus placebo or approved DMDs for patients with MS.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed trial quality. Disagreements were discussed and resolved by consensus among review authors. Principal investigators of included studies were contacted for additional data or confirmation of information.

Main results

Only one study met our inclusion criteria, involving 1106 adult patients with relapsing-remitting MS (RRMS) and an entry Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of ≤ 5.5 and an entry disease duration of ≥ 6 months. Five hundred and fifty patients treated with laquinimod at a dose of 0.6 mg orally administered once daily in a capsule were compared with 556 patients treated with a matching placebo capsule. The study had a high risk for attrition bias (21.9%). Laquinimod had potential benefits in reducing relapse rates and was safe for most patients with RRMS in the short term. The most common adverse events included headache, back pain, arthralgia, diarrhoea, cough, urinary tract infection, elevated alanine aminotransferase, insomnia, nausea, abdominal pain and sinusitis. One ongoing trial was identified.

Authors' conclusions

We found low-level evidence for the use of laquinimod as a disease-modifying therapy for MS because only one study with limited quality (high risk of attrition bias) was included. The published study suggests that laquinimod at a dose of 0.6 mg orally administered once daily may be safe and have potential benefits for most patients with RRMS in the short term. We are waiting for the publication of ongoing trials.

Résumé scientifique

Le Laquinimod pour le traitement de la sclérose en plaques

Contexte

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurodégénérative inflammatoire chronique, à médiation immunitaire et démyélinisante du système nerveux central, qui représente un fardeau socio-économique majeur pour le patient individuel et pour l'ensemble de la société. Une pathologie inflammatoire survient au cours de la première phase de poussée de la SEP et une pathologie neurodégénérative domine la phase évolutive ultérieure de la maladie. Tous les patients atteints de SEP ne répondent pas convenablement aux médicaments modificateurs de la maladie (DMT) actuellement disponibles. Les autres traitements possibles de la SEP avec de nouveaux modes d'action doivent obligatoirement élargir les options actuelles pour les traitements modificateurs de la maladie (DMT) et viser un état sans poussées, sans lésions inflammatoires, sans progression du handicap et sans neurodégénérescence. Le laquinimod, qui possède des propriétés doubles d'immunomodulation et de neuroprotection, est un nouveau médicament modificateur de la maladie (DMT), disponible par voie orale, potentiellement prometteur dans le traitement des poussées de SEP.

Objectifs

Évaluer le profil d'efficacité et d'innocuité du laquinimod, en monothérapie ou en traitement d'association, comparé à un placebo ou des médicaments modificateurs de la maladie (MDT) approuvés (interféron-β, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod, tériflunomide, fumarate de diméthyle) pour modifier l'évolution de la maladie chez les patients atteints de SEP.

Stratégie de recherche documentaire

Le coordinateur de recherche d'études a effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central qui contient, entre autres sources, des essais du registre CENTRAL (The Cochrane Library 2013, numéro 2), et des registres MEDLINE, EMBASE, CINAHL, LILACS, PEDro et Clinical trials (29.04.13). Nous avons examiné les bibliographies des essais identifiés et effectué des recherches manuelles dans les rapports (de 2004 à mars 2013) des associations de neurologie et des sociétés de SEP. Nous sommes aussi entrés en communication avec des chercheurs participant à des essais sur le laquinimod et nous avons contacté l'entreprise Teva Pharmaceutical Industries.

Critères de sélection

Tous les essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle, en groupes parallèles avec une durée de suivi d'au moins un an, ayant évalué le laquinimod en monothérapie ou en traitement d'association, par rapport à un placebo ou des médicaments modificateurs de la maladie (MDT) approuvés pour les patients atteints de SEP.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait indépendamment les données et évalué la qualité méthodologique des essais. Les désaccords ont été discutés et résolus par consensus entre les auteurs de la revue. Les investigateurs principaux des études incluses ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires ou une confirmation.

Résultats principaux

Une seule étude répondait à nos critères d'inclusion, comprenant 1 106 patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) et une entrée pour le score sur l'échelle étendue d’évaluation de l’incapacité (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de ≤ 5,5 et une entrée pour la durée de la maladie de ≥ 6 mois. Cinq cent cinquante patients traités par laquinimod à la dose de 0,6 mg administrée par voie orale une fois par jour sous forme d'une gélule ont été comparés à 556 patients traités par une gélule de placebo correspondant. L'étude présentait des risques de biais élevés (21,9 %). Le laquinimod présente des bénéfices potentiels pour réduire les taux de poussées et a été sûr pour la plupart des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) à court terme. Les évènements indésirables les plus fréquents comprenaient notamment les suivants : céphalées, douleurs dorsales, arthralgie, diarrhée, toux, infection des voies urinaires, élévation de l'alanine aminotransférase, insomnie, nausées, douleurs abdominales et sinusite. Un essai en cours a été identifié.

Conclusions des auteurs

Nous avons trouvé des preuves de faible qualité en faveur de l'utilisation du laquinimod en tant que traitement modificateur de la maladie pour la SEP parce que seule une étude de qualité limitée (risque élevé de biais d'attrition) a été incluse. L'étude publiée suggère que le laquinimod à la dose de 0,6 mg administrée par voie orale une fois par jour est susceptible d'être sûr et offre des avantages potentiels à la plupart des patients atteints de SEP-RR à court terme. Nous attendons la publication des résultats des essais en cours.

Plain language summary

Laquinimod, a new oral disease-modifying drug for multiple sclerosis (MS)

Disease-modifying therapies (DMTs) for MS currently aim to specifically reduce inflammation in relapsing MS and promote protection and repair of the nervous system in progressive MS. Laquinimod is a new oral disease-modifying drug (DMD) with dual properties of modulation of the immune system and protection of the nervous system. The authors of this review assessed the efficacy and safety of laquinimod in patients with MS. Concerning the outcomes, they considered relapse, disability progression, inflammatory lesion, and brain atrophy. Among the pertinent literature only one study met the inclusion criteria. The study involved a total of 1106 patients with relapsing-remitting MS and evaluated the efficacy and safety of laquinimod as unique therapy versus placebo. As far as safety was concerned, common adverse events included headache, back pain, arthralgia, diarrhoea, cough, urinary tract infection, elevated alanine aminotransferase, insomnia, nausea, abdominal pain and sinusitis. The authors were unable to give any clear recommendations for the use of laquinimod as a DMD for MS because the study was poor quality and was funded by a pharmaceutical company. Future studies with higher methodological quality are needed to assess the potential benefits and the safety in a longer period of administration.

Résumé simplifié

Le Laquinimod, un nouveau médicament modificateur de la maladie pour le traitement par voie orale de la sclérose en plaques (SEP)

Actuellement, les traitements modificateurs de la maladie (DMT) pour la SEP visent à spécifiquement réduire l'inflammation dans la SEP récidivante et favoriser la protection et la réparation du système nerveux dans la SEP progressive. Le laquinimod est un nouveau médicament modificateur de la maladie (DMT) disponible par voie orale offrant des propriétés doubles de modulation du système immunitaire et de protection du système nerveux. Les auteurs de cette étude ont évalué l'efficacité et l'innocuité du laquinimod chez les patients souffrant de SEP. En ce qui concerne les critères, ils ont pris en compte les poussées, la progression du handicap, la lésion inflammatoire et l'atrophie cérébrale. Dans la littérature pertinente, une seule étude satisfaisait aux critères d'inclusion. L'étude a impliqué au total 1 106 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) et a évalué l'efficacité et l'innocuité du laquinimod comme traitement unique comparé à un placebo. En ce qui concerne l'innocuité, les évènements indésirables fréquents comprenaient notamment les suivants : céphalées, douleurs dorsales, arthralgie, diarrhée, toux, infection des voies urinaires, élévation de l'alanine aminotransférase, insomnie, nausées, douleurs abdominales et sinusite. Les auteurs n'ont pas été en mesure d'émettre des recommandations claires pour l'utilisation du laquinimod en tant que traitement modificateur de la maladie (DMT) pour la SEP parce que l'étude était de qualité limitée, et a été financée par un laboratoire pharmaceutique. De futures études ayant une qualité méthodologique plus élevée sont nécessaires pour évaluer les bénéfices potentiels et l'innocuité pendant une période d'administration plus longue.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Laienverständliche Zusammenfassung

Laquinimod, eine neues, orales, krankheitsmodifizierendes Arzneimittel für Multiple Sklerose (MS)

Krankheitsmodifizierende Therapien (Disease-Modifying Therapies - DMTs) für MS zielen derzeit speziell darauf, die Entzündung bei schubförmiger MS zu vermindern, und einen Schutz und eine Reparatur des Nervensystems bei progredienter MS zu begünstigen Laquinimod ist ein neues, orales, krankheitsmodifizierendes Arzneimittel (Disease-Modifying Drug - DMD) mit zweifacher Wirkung, der Modulation des Immunsystems und dem Schutz des Nervensystems. Die Autoren des vorliegenden Reviews beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Laquinimod bei Patienten mit MS. Im Hinblick auf die Endpunkte betrachteten sie Schübe, die Behinderungsprogression, Entzündungsläsionen und Hirnatrophie. In der einschlägigen Literatur erfüllte nur eine Studie die Einschlusskriterien. Die Studie umfasste ingesamt 1.106 Patienten mit schubförmig remittierender MS und beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Laquinimod als Einzeltherapie im Vergleich zum Placebo. Im Hinblick auf die Sicherheit zählten zu den häufigen Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Durchfall, Husten, Harnwegsinfekte, ein erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert, Schlafstörungen, Übelkeit, Bauchschmerzen und Sinusitis. Die Autoren sahen sich nicht in der Lage, klare Empfehlungen zur Anwendung von Laquinimod als krankheitsmodifizierendes Arzneimittel bei MS zu geben, da die Studie von geringer Qualität und von einem pharmazeutischen Unternehmen finanziert war. Es werden zukünftig Studien mit einer höheren methodologischen Qualität benötigt, um den möglichen Nutzen und die Sicherheit während einer längeren Verabreichungszeit zu beurteilen.

Anmerkungen zur Übersetzung

B. Fiess, freigegeben durch Cochrane Deutschland