Pegylated liposomal doxorubicin for first-line treatment of epithelial ovarian cancer

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Epithelial ovarian cancer (EOC) is often diagnosed at an advanced stage, requiring primary cytoreductive surgery and combination chemotherapy for its first-line management. Currently, the recommended standard first-line chemotherapy is platinum-based, usually consisting of carboplatin and paclitaxel (PAC/carbo). Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) is an improved formulation of doxorubicin that is associated with fewer and less severe side effects than are seen with non-modified doxorubicin. In combination with carboplatin, PLD has recently been shown to improve progression-free survival compared with PAC/carbo in women with relapsed, platinum-sensitive EOC. It is therefore important to know whether any survival benefit can be attributed to PLD when it is used in the first-line setting.

Objectives

To evaluate the role of PLD, alone or in combination, in first-line chemotherapy for women with EOC.

Search methods

We searched The Cochrane Gynaecological Cancer Group's Trial Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE and EMBASE from January 1990 to February 2013. In addition, we searched online trial registries for ongoing trials and abstracts of studies presented at relevant scientific meetings from 2000 onwards.

Selection criteria

We included all randomised controlled trials (RCTs) that compared PLD alone or in combination with other agent/s (e.g. carboplatin) versus other agent/s for first-line chemotherapy in women with EOC who may or may not have undergone primary cytoreductive surgery.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials, extracted data and assessed the risk of bias for each included trial. We obtained updated trial data when possible.

Main results

We included two large trials. One trial compared three-weekly PLD and carboplatin (PLD/carbo) with PAC/carbo. The other trial included four experimental arms, one of which was PLD plus PAC/carbo, that were compared with the standard PAC/carbo regimen. We did not combine results of these two trials in the meta-analysis. We considered the two studies to be at low risk of bias.

For the comparison PLD/carbo versus PAC/carbo (820 women; stages Ic to IV), no statistically significant differences in progression-free survival (PFS) (hazard ratio [HR] 1.01, 95% confidence interval [CI] 0.85 to 1.19) or overall survival (OS) (HR 0.94, 95% CI 0.78 to 1.13) were noted between study arms. Severe anaemia (risk ratio [RR] 2.74, 95% CI 1.54 to 4.88) and thrombocytopenia (RR 8.09, 95% CI 3.93 to 16.67) were significantly more common with PLD/carbo, whereas alopecia (RR 0.09, 95% CI 0.06 to 0.14) and severe neurotoxicity (RR 0.09, 95% CI 0.01 to 0.66) were significantly more common with PAC/carbo. Quality of life scores were not significantly different.

For the comparison PLD/PAC/carbo versus PAC/carbo (1726 women; stage III/IV), it is important to note that PLD was given for alternate cycles only (i.e. every 6 weeks). No statistically significant difference in PFS (HR 0.98, 95% CI 0.88 to 1.09) or OS (HR 0.95, 95% CI 0.84 to 1.08) between these two treatment arms was reported. However, women in the triplet arm experienced significantly more severe haematological adverse events (anaemia, thrombocytopenia, neutropenia and febrile neutropenia) compared with those given standard treatment.

No RCTs evaluated single-agent PLD for first-line treatment of EOC.

Authors' conclusions

PLD/carbo is a reasonable alternative to PAC/carbo for the first-line treatment of EOC. Although three-weekly PLD/carbo may be associated with increased dose delays and discontinuations compared with the standard PAC/carbo regimen, it might be more acceptable to women who wish to avoid alopecia or those at high risk of neurotoxicity. No survival benefits appear to be associated with the alternating triplet regimen, and the additional toxicity associated with adding PLD to PAC/carbo limits further investigation. Further studies are needed to establish the safest, most effective PLD/carbo regimen for newly diagnosed disease.

Résumé scientifique

Doxorubicine liposomale pégylée dans le traitement de première ligne de cancer épithélial de l'ovaire

Contexte

Le cancer épithélial de l'ovaire (CEO) est souvent diagnostiqué à un stade avancé, nécessitant une chirurgie primaire cytoréductive et de la chimiothérapie combinée pour son traitement de première ligne. A l’heure actuelle, la chimiothérapie standard en traitement de première ligne est à base de platine, consistant généralement de carboplatine et de paclitaxel (PAC/carbo). La Doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est une amélioration de la formulation de doxorubicine et est associée à moins d'effets secondaires et moins sévères que les traitements avec la doxorubicine non-modifiée. En association avec le carboplatine, la DLP a récemment démontré améliorer la survie sans progression du cancer par rapport à PAC/carbo chez les femmes atteintes d’un CEO récidivant sensible au platine. Il est donc important de savoir si un bénéfice de survie peut être attribué à la DLP lorsqu' elle est utilisée en traitement de première ligne.

Objectifs

Évaluer le rôle de la DLP, seule ou combinée, dans la chimiothérapie de première ligne pour les femmes souffrant d’un CEO.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans Le registre des essais cliniques du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE et EMBASE de janvier 1990 à février 2013. De plus, nous avons effectué des recherches en ligne dans des registres d'essais pour trouver les essais en cours et les résumés des études présentés lors des réunions scientifiques, ceci à partir de 2000.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés (ECR) qui comparaient la DLP, seule ou en combinaison avec d'autres agent/s (par exemple, le carboplatine) par rapport à d'autres agent/s pour la chimiothérapie en traitement de première ligne chez les femmes souffrant d’un CEO qui peuvent ou non avoir subi une chirurgie primaire cytoréductive.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les essais, extrait les données et évalué le risque de biais pour chaque essai inclus. Nous avons obtenu les données des essais de mise à jour lorsque cela était possible.

Résultats principaux

Nous avons inclus deux essais à grande échelle. Un essai comparait le traitement DLP et carboplatine trois fois par semaine avec le traitement PAC/carbo. L'autre essai incluait quatre groupes expérimentaux, dont l’un était la DLP plus PAC/carbo, qui ont été comparés avec le traitement standard PAC/carbo. Nous n'avons pas regroupé les résultats de ces deux essais dans la méta-analyse. Les deux études étaient à faible risque de biais.

Pour la comparaison PLD/carbo versus PAC/carbo (820 femmes; stades Ic à IV), il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de l’étude en termes de survie sans progression (SSP) (risque relatif [RR] 1,01, intervalle de confiance [IC] à 95% de 0,85 à 1,19) ou de survie globale (SG) (RR 0,94, IC à 95% de 0,78 à 1,13). L'anémie sévère (risque relatif [RR] 2,74, IC à 95% de 1,54 à 4,88) et la thrombocytopénie (RR 8,09, IC à 95% de 3,93 à 16,67) étaient significativement plus fréquentes avec PLD/carbo, tandis que l'alopécie (RR 0,09, IC à 95% de 0,06 à 0,14) et la neurotoxicité sévère (RR 0,09, IC à 95% de 0,01 à 0,66) étaient significativement plus fréquentes avec PAC/carbo. Les scores de qualité de vie n'étaient pas significativement différents.

Pour la comparaison PLD/PAC/carbo versus PAC/carbo (1726 femmes; stade III/IV), il est important de noter que PLD était administré uniquement en cycles alternés (par exemple toutes les 6 semaines). Aucune différence statistiquement significative en termes de SSP (RR 0,98, IC à 95% de 0,88 à 1,09) ou de SG (RR 0,95, IC à 95% de 0,84 à 1,08) entre ces deux groupes de traitement n’a été rapportée. Cependant, les femmes dans le groupe de traitement triplé souffraient significativement de sévères anomalies hématologiques (anémie, thrombopénie, neutropénie et neutropénie fébrile) par rapport à celles ayant reçu un traitement standard.

Aucun ECR n’évaluait la DLP en monothérapie pour le traitement de première ligne du CEO.

Conclusions des auteurs

PLD/carbo est une alternative raisonnable à PAC/carbo pour le traitement de première ligne du CEO. Bien que le traitement PLD/carbo trois fois par semaine puisse être associé à une hausse de retards et d’interruptions de dose par rapport au traitement standard PAC/carbo, il pourrait être plus acceptable pour les femmes qui souhaitent éviter l'alopécie ou celles à risque élevé de neurotoxicité. Aucun bénéfice de survie ne semble être associé à un traitement triplé alterné, la toxicité supplémentaire associée en ajoutant DLP à PAC/carbo limite également des recherches supplémentaires. D'autres études sont nécessaires pour déterminer le traitement PLD/carbo le plus sûr, le plus efficace pour une maladie récemment diagnostiquée.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�

Plain language summary

A modified formulation of doxorubicin for the treatment of newly diagnosed ovarian cancer

Background

PLD is an improved formulation of an anticancer drug that has been around since the 1960s. When used with carboplatin (carbo), it has been shown to improve survival in women with epithelial ovarian cancer (EOC) that has come back (relapsed) six months or longer after the last platinum (carbo)-based treatment.

Methods

We wanted to find out whether PLD was also useful for the treatment of newly diagnosed EOC. We searched the literature from 1990 to January 2013 for relevant studies and included two studies in this review.

Study characteristics

One study compared PLD plus carbo given to women every three weeks versus the standard treatment (paclitaxel (PAC)/carbo every three weeks), and the other added PLD to the standard treatment and compared it with standard treatment only (the latter study also included other treatments not relevant to this review). These studies spanned three years and included 820 and 4100 women, respectively. Most women in these studies had advanced cancer and had undergone surgery to remove as much of the cancer as possible.

Key findings

Women receiving the PLD/carbo treatment and those given the standard treatment survived for a similar period, but PLD/carbo caused more women to experience low blood counts (anaemia and low platelets) that often led to a delay in treatment or the need to stop treatment. However, PLD/carbo caused far fewer women to experience hair loss and neuropathy (nerve damage causing symptoms such as tingling, numbness, pain, loss of sensation and/or coordination), and so it might help women who find these side effects unacceptable or intolerable. We concluded that three-weekly PLD/carbo is a reasonable alternative to standard platinum-based treatment for newly diagnosed EOC, but more research is needed to establish the safest and most effective dosage and dose frequency.

Adding PLD to standard treatment (PAC/carbo) every six weeks did not help women with newly diagnosed ovarian cancer survive longer and was associated with worse effects on blood counts that increased the chance of infection; therefore this triple drug treatment cannot be recommended.

Quality of the evidence

We considered the evidence related to survival of women after they are treated with PLD/carbo or PAC/carbo, and the evidence related to adverse drug effects to be of high quality.

Résumé simplifié

Une formulation modifiée de doxorubicine dans le traitement du cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué

Contexte

La DLP (Doxorubicine liposomale pégylée) est une amélioration de la formulation d'un médicament anticancéreux qui existe depuis les années 1960. Lorsqu' il est utilisé avec le carboplatine (carbo), il a été démontré qu’il améliorait la survie chez les femmes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire (CEO) qui est revenu (a rechuté) à six mois ou plus après le dernier traitement à base de platine(carbo).

Méthodes

Nous voulions découvrir si la DLP était également utile pour le traitement des CEO nouvellement diagnostiqués. Nous avons effectué des recherches dans la littérature de 1990 à janvier 2013 pour les études pertinentes et avons inclus deux études dans cette revue.

Les caractéristiques de l'étude

Une étude comparait la DLP plus carbo administrée aux femmes toutes les trois semaines par rapport au traitement standard (paclitaxel (PAC)/carbo toutes les trois semaines). L’autre étude ajoutait la DLP au traitement standard en comparaison avec un traitement standard seul (elle incluait également d'autres traitements qui n’étaient pas pertinents pour cette revue). Ces études ont durée trois ans et incluaient 820 et 4 100 femmes, respectivement. La plupart des femmes dans ces études avaient un cancer avancé et avaient subi une chirurgie pour extraire le cancer autant que possible.

Résultats principaux

La durée de survie des femmes ayant suivi le traitement DPL/carbo et celles ayant reçu le traitement standard était similaire, mais davantage de femmes souffraient de faible taux sanguins (anémie et baisse des plaquettes) avec DPL/carbo, ce qui retardait souvent le traitement ou conduisait à un arrêt du traitement. Cependant, avec la DPL/carbo, beaucoup moins de femmes souffraient d’une perte de cheveux et de neuropathie (lésions nerveuses entraînant des symptômes tels que des picotements, un engourdissement, de la douleur, une perte de sensation et/ou de coordination) et par conséquent, il pourrait aider les femmes qui trouvent ces effets secondaires inacceptables ou intolérables. Nous avons conclu qu’un traitement de trois PLD/carbo par semaine est une alternative raisonnable au traitement à base de platine standard pour un CEO nouvellement diagnostiqué, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la méthode la plus sûre, la dose la plus efficace et la fréquence des doses.

Ajouter la DPL à un traitement standard (PAC/carbo) toutes les six semaines n’aidait pas une survie prolongée des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué et était associée à une aggravation des effets des taux sanguins entraînant une hausse du risque d'infection; par conséquent, ce triple traitement médicamenteux ne peut pas être recommandé.

Qualité des preuves

Nous avons pris en compte les preuves relatives à la survie des femmes après le traitement avec DPL/carbo ou PAC/carbo. Les preuves relatives aux effets indésirables des médicaments étaient de bonne qualité.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�