Immune tolerance induction for treating inhibitors in people with congenital haemophilia A or B

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

The occurrence of factor inhibitory antibodies, or inhibitors, is a significant complication in the care of individuals with congenital haemophilia A or B. Currently, immune tolerance induction is the only known intervention to successfully eradicate inhibitors. However, ideal dosing regimens, and the comparative safety and efficacy of different immune tolerance induction regimens have not yet been established.

Objectives

The objective of this review was to assess the effects of immune tolerance induction (different protocols of this therapy versus each other, or versus only bypassing agents) for treating inhibitors in people with congenital haemophilia A or B.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register, compiled from electronic database searches and handsearching of journals and conference abstract books. We also searched: MEDLINE (from 1946 to 15 July 2013); Embase (from 1980 to 15 July 2013) via the OVID platform; CINAHL (from conception to 15 July 2013); and ClinicalTrials.gov (most recent search: 15 July 2013). We also searched the reference lists of relevant articles and reviews.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing either different immune tolerance induction regimens or immune tolerance induction versus only bypassing therapy for the eradication of factor inhibitory antibodies in patients with congenital haemophilia A or B.

Data collection and analysis

Two review authors independently completed data collection, extraction and assessment of the risk of bias of trials.

Main results

One methodologically sound randomised controlled trial met the inclusion criteria and was included in the review. One further randomised controlled trial has been recently stopped, but it has not yet been reported.

The included multinational trial randomised 115 paediatric participants with severe haemophilia A and high-responding inhibitors, for whom this was the first attempt at immune tolerance induction, to receive either a low dose (50 IU/kg of factor VIII concentrate three times per week) or a high dose (200 IU/kg of factor VIII daily). Although, there was no statistically significant difference in the success of immune tolerance induction between treatment arms, the confidence intervals were too wide to infer no effect: 24 out of 58 participants (46.6%) in the low-dose group and 22 out of 57 (38.6%) in the high-dose group experiencing full tolerance, risk ratio 1.07 (95% CI 0.68 to 1.68) (moderate quality evidence). The rate of infection was not statistically different between groups, but again confidence intervals were too wide. Of those patients who had a central venous catheter device, 19 out of 47 participants (40.4%) in the low-dose arm had 69 infections, and 22 out of 52 participants (42.3%) in the high-dose arm had 55 infections, risk ratio 0.96 (95% CI 0.60 to 1.53) (moderate quality evidence). However, participants in the low-dose immune tolerance induction group experienced significantly more bleeding episodes (50 out of 58 participants (86.2%) experienced one or more bleeding events) than those in the high-dose group (36 out of 57 participants (63.1%) experienced one or more bleeding events), risk ratio 1.36 (95% CI 1.09 to 1.71) (low quality evidence). One factor VIII reaction, one incidence of trauma and 13 incidences of needing to insert or remove the catheter were reported as trial-related serious adverse events; however, the treatment group where these events occurred was not specified. No incidence of nephrotic syndrome was reported.

Authors' conclusions

We did not find any randomised controlled trial-based comparison of immune tolerance induction with alternate treatment schemes (i.e. bypassing agents for bleeding only). In a single randomised trial, there were no significant differences in the immune tolerance induction success rate between different dosing regimens, which may have been due to imprecision of the estimate. There is low-quality evidence to suggest that high-dose immune tolerance induction may induce tolerance more quickly which is associated with fewer bleeding complications. The choice of immune tolerance induction regimen should be considered individually for each case, until further research provides additional evidence.

Résumé scientifique

Induction de la tolérance immune pour traiter les patients atteints d'hémophilie A ou B congénitale avec inhibiteurs

Contexte

La survenue des anticorps inhibiteurs, ou des inhibiteurs, est une complication significative dans les soins des patients atteints d'hémophilie A ou B congénitale. À ce jour, l'induction de la tolérance immune est la seule intervention connue pour éradiquer avec succès les inhibiteurs. Cependant, le dosage idéal et la comparaison relative à l'innocuité et à l'efficacité des différents traitements d'induction de la tolérance immune n'ont pas encore été établis.

Objectifs

L'objectif de cette revue était d'évaluer les effets de l'induction de la tolérance immune (différents protocoles de cette thérapie par rapport aux autres, ou par rapport à des agents de contournement seuls) pour traiter les patients atteints d'hémophilie congénitale A ou B.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et autres maladies génétiques, élaborées à partir de recherches dans les bases de données électroniques et manuelles de revues et actes de conférence. Nous avons également effectué des recherches dans : MEDLINE (de 1946 au 15 juillet 2013); Embase (de 1980 au 15 juillet 2013) via la plate-forme OVID; CINAHL (de la conception à 15 juillet 2013) et ClinicalTrials.gov (la plus récente : 15 juillet 2013). Nous avons également consulté les références bibliographiques des articles et revues pertinents.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant soit différents schémas posologiques d'induction de la tolérance immune, soit l'induction de la tolérance immune par rapport au traitement d'agents de contournement seuls pour l'éradication des anticorps inhibiteurs chez les patients atteints d'hémophilie A ou B congénitale.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment complété le recueil des données, l'extraction et l'évaluation des risques de biais des essais.

Résultats principaux

Un essai contrôlé randomisé de qualité méthodologique remplissait les critères d'inclusion et a été inclus dans la revue. Un autre essai contrôlé randomisé a été récemment arrêté, mais il n'a pas encore été rapporté.

L'essai multinational inclus randomisait 115 participants atteints d'hémophilie A sévère avec une réponse forte aux inhibiteurs, pour lesquels il s'agissait de la première tentative d'induction de la tolérance immune, pour recevoir soit une dose faible (50 UI / kg de concentré de facteur VIII trois fois par semaine), soit une dose élevée (200 UI / kg de facteur VIII par jour). Bien qu'il n'y avait aucune différence statistiquement significative en termes de succès d'induction de la tolérance immune entre les groupes de traitement, les intervalles de confiance étaient trop larges pour conclure à l'absence d'effet : 24 sur 58 participants (46,6 %) dans le groupe à faible dose et 22 sur 57 (38,6 %) dans le groupe à dose élevée avec une tolérance complète, risque relatif de 1,07 (IC à 95 % de 0,68 à 1,68) (preuves de qualité modérée). Le taux d'infection n'était pas statistiquement différent entre les groupes, mais là encore, les intervalles de confiance étaient trop larges. Parmi les patients qui avaient un cathéter veineux central, 19 sur 47 participants (40,4 %) dans le groupe à faible dose ont eu 69 infections et 22 sur 52 participants (42,3 %) dans le groupe à haute dose avaient eu 55 infections, risque relatif de 0,96 (IC à 95 % de 0,60 à 1,53) (preuves de qualité modérée). Toutefois, les participants dans le groupe d'induction de la tolérance immune à faible dose présentaient significativement plus d'épisodes de saignements (50 sur 58 participants (86,2 %) ont subi un ou plusieurs saignements) par rapport à ceux du groupe à haute dose (36 sur 57 participants (63,1 %) ont subi un ou plusieurs saignements), risque relatif de 1,36 (IC à 95 % de 1,09 à 1,71) (preuves de faible qualité). Une réaction au facteur VIII, une incidence de traumatisme et 13 incidences ayant eu recours à l'insertion ou au retrait d'un cathéter ont été rapportées sous forme d'effets indésirables graves liés à des essais; cependant, le groupe de traitement où ces effets se sont produits n'a pas été précisé. Aucune incidence du syndrome néphrotique n'a été rapportée.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons trouvé aucun essai contrôlé randomisé portant sur la comparaison d'induction de la tolérance immune avec les programmes de traitement alternatifs (tels que les agents de contournement pour les saignements uniquement). Dans un seul essai randomisé, il n'y avait aucune différence significative dans le taux de réussite d'induction de la tolérance immune entre les différentes doses de traitements, ce qui pourrait être dû à l'imprécision de l'estimation. Des preuves de faible qualité suggèrent que l'induction de la tolérance immune à dose élevée peut déclencher une tolérance plus rapidement, ce qui est associé à moins de complications hémorragiques. Le choix du traitement d'induction de la tolérance immune doit être pris en compte séparément pour chaque cas, jusqu'à ce que des recherches supplémentaires fournissent d'autres preuves.

Plain language summary

Immune tolerance induction to destroy inhibitors in people with haemophilia A or B

Review question

We reviewed evidence about the effect of immune tolerance induction to remove inhibitors in people with haemophilia A and B.

Background

Haemophilia A and B are inherited bleeding disorders, where affected people are missing a clotting factor in their blood, which is needed for normal blood clotting. Without this factor, people with haemophilia cannot make proper clots, and they may bleed for a much longer time than normal after an injury, or may experience sudden and unexpected bleeding inside the body and into joints. These bleeding incidents can cause permanent damage to the affected area and can be life threatening. The current treatment for haemophilia is replacement therapy, where the missing clotting factor is injected into the blood. Sometimes, when the missing clotting factor is introduced, the person's immune system will think it is a foreign body, and try to eliminate it with molecules called inhibitors. When a person with haemophilia develops an inhibitor, the injected clotting factor is destroyed before it can stop the bleeding. This is a very serious problem that affects almost one in three people with haemophilia A and approximately one in 30 people with haemophilia B. Immune tolerance induction is a treatment to make the immune system get used to the clotting factor, so that it no longer rejects the factor. This treatment, which involves giving large doses of factor concentrate, is currently used at different doses. We are unsure of how the dosing options work and how safe they are. To discover this, we searched the evidence until July 2013.

Trial characteristics

We found one randomised trial that compared high- and low-dose immune tolerance induction, which included 115 males with haemophilia A and inhibitors.

Key results and conclusions

The single included trial was too small to be certain that both doses of immune tolerance induction were equally successful at removing inhibitors. However, the high-dose treatment destroyed all inhibitors faster and with less bleeding events than the low-dose treatment. Since there was only one available trial, further trials are needed to establish the best immune tolerance induction regimen with respect to starting time, dosing intensity and frequency.

Résumé simplifié

Induction de la tolérance immune pour détruire les inhibiteurs chez les patients atteints d'hémophilie A ou B


Question de la revue

Nous avons examiné les preuves concernant l'effet de l'induction de la tolérance immune pour détruire les inhibiteurs chez les patients atteints d'hémophilie A ou B

Contexte

Les hémophilies A et B sont des troubles de saignement héréditaires, où les personnes touchées ont un facteur de coagulation qui est manquant dans le sang, ce facteur est nécessaire pour une coagulation sanguine normale. Sans ce facteur, les patients souffrant d'hémophilie ne peuvent émettre de bons caillots sanguins, et ils peuvent saigner pendant une période beaucoup plus longue que la normale suite à une blessure, ou peuvent éprouver de soudains saignements inattendus à l'intérieur du corps et dans les articulations. Ces saignements peuvent provoquer des lésions permanentes dans la zone affectée et peuvent être mortels. Le traitement actuel pour l'hémophilie est la thérapie de remplacement, où le facteur de coagulation manquant est injecté dans le sang. Parfois, lorsque le facteur de coagulation manquant est introduit dans le patient, le système immunitaire pense qu'il s'agit d'un corps étranger et essaye de l'éliminer avec des molécules appelées inhibiteurs. Quand une personne souffrant d'hémophilie développe un inhibiteur, le facteur de coagulation injecté est détruit avant de pouvoir arrêter l'hémorragie. Ceci est un problème très grave qui affecte près d'un patient sur trois souffrant d'hémophilie A et environ un patient sur 30 atteints d'hémophilie B. L'induction de la tolérance immune est un traitement pour que le système immunitaire s'habitue au facteur de coagulation, afin qu'il ne le rejette plus. Ce traitement, qui consiste à administrer de grandes doses de concentré de facteur, est actuellement utilisé sous différentes doses. Nous ne sommes pas certains du fonctionnement des options de dosage et du niveau de sureté. Pour répondre à ces incertitudes, nous avons recherché des preuves jusqu'en juillet 2013.

Les caractéristiques des essais

Nous avons trouvé un essai randomisé qui comparait l'induction de la tolérance immune à dose élevée par rapport à celle à dose faible, incluant 115 hommes souffrant d'hémophilie A avec inhibiteurs.

Les principaux résultats et les conclusions

Le seul essai inclus était trop petit pour être certain que les deux doses d'induction de la tolérance immune étaient tout aussi efficaces pour l'élimination des inhibiteurs. Cependant, le traitement à dose élevée détruisait tous les inhibiteurs plus rapidement et avec moins de saignements que le traitement à faible dose. Étant donné qu'il n'y avait qu'un seul essai disponible, d'autres essais sont nécessaires pour établir le meilleur schéma posologique d'induction de la tolérance immune quant au commencement du traitement, à l'intensité et à la fréquence de la dose.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

Laički sažetak

Indukcija imunološke tolerancije za uklanjanje inhibitora u osoba s hemofilijom A ili B


Istraživačko pitanje

Napravljen je Cochrane sustavni pregled koji istražuje dokaze o učinku indukcije imunološke tolerancije za uklanjanje inhibitora u osoba s hemofilijom A i B.

Pozadina

Hemofilija A i B su nasljedni poremećaji krvarenja, gdje zahvaćenim osobama u krvi nedostaje faktor zgrušavanja koji je potreban za normalan proces zgrušavanja krvi. Bez ovog faktora, ljudi s hemofilijom ne mogu stvarati prave ugruške, i mogu krvariti nakon ozljede mnogo duže nego što je to normalno, ili mogu doživjeti iznenadno i neočekivano krvarenje unutar tijela i u zglobovima. Takva krvarenja mogu izazvati trajna oštećenja u zahvaćenim dijelovima tijela i mogu ugrožavati život. Trenutni lijek za hemofiliju je nadomjesna terapija, gdje se faktor zgrušavanja koji nedostaje ubrizgava u krv. Ponekad, kad se uvede taj faktor, ljudski obrambeni sustav će misliti da se radi o stranom tijelu, i pokušat će ga ukloniti molekulama koje se zovu inhibitori. Kada osoba s hemofilijom razvije inhibitor, ubrizgani faktor zgrušavanja se uništi prije nego što se zaustavi krvarenje. Ovo je jako ozbiljan problem koji pogađa gotovo jednu od tri osobe s hemofilijom A i otprilike jednu od 30 osoba s hemofilijom B. Indukcija imunološke tolerancije je liječenje koje omogućuje da se obrambeni sustav navikne na faktor zgrušavanja, tako da dalje ne odbacuje faktor. Ova terapija, koja uključuje davanje velikih doza koncentrata faktora, trenutno se koristi u različitim dozama. Nije poznato koje su doze najbolje i koliko su sigurne. Da bi se to otkrilo, autori Cochrane sustavnog pregleda pretražili su dokaze iz literature objavljene do lipnja 2013.

Obilježja studija

Pronađeno je jedno randomizirano istraživanje koje je uspoređivalo visoke i niske doze indukcija imunološke tolerancije, koje je uključivalo 115 muškaraca s hemofilijom A i inhibitorima.

Ključni rezultati i zaključak

Jedno uključeno istraživanje je bilo previše malo da bi bili sigurni da su obje doze indukcije imunološke tolerancije jednako uspješne u uklanjanju inhibitora. Ipak, visoko-dozni tretmani uništili su inhibitore brže i s manje slučajeva krvarenja nego nisko-dozni tretmani. Pošto postoji samo jedno dostupno istraživanje, potrebna su dodatna istraživanja da bi se utvrdila najbolja terapija imunološke indukcije tolerancije u odnosu na početno vrijeme, doziranje i učestalost davanja terapije.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane ogranak.
Prevela: Ivana Novak