Valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Mattias Linde,

    Corresponding author
    1. Norwegian University of Science and Technology, Department of Neuroscience, Trondheim, Norway
    2. St. Olav’s University Hospital, Norwegian Advisory Unit on Headaches, Trondheim, Norway
    • Mattias Linde, Department of Neuroscience, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway. mattias.linde@ntnu.no.

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  • Wim M Mulleners,

    1. Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Department of Neurology, Nijmegen, Netherlands
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  • Edward P Chronicle,

    1. University of Hawaii at Manoa, (Deceased) Department of Psychology, Manoa, USA
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  • Douglas C McCrory

    1. Duke University Medical Center, Department of Medicine, Durham, NC, USA
    2. Durham Veterans Affairs Medical Center, Center for Health Services Research in Primary Care, Durham, NC, USA
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Abstract

Background

Some antiepileptic drugs but not others are useful in clinical practice for the prophylaxis of migraine. This might be explained by the variety of actions of these drugs in the central nervous system. The present review is part of an update of a Cochrane review first published in 2004, and previously updated (conclusions not changed) in 2007.

Objectives

To describe and assess the evidence from controlled trials on the efficacy and tolerability of valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for preventing migraine attacks in adult patients with episodic migraine.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; The Cochrane Library 2012, Issue 12), PubMed/MEDLINE (1966 to 15 January 2013), MEDLINE In-Process (current week, 15 January 2013), and EMBASE (1974 to 15 January 2013) and handsearched Headache and Cephalalgia through January 2013.

Selection criteria

Studies were required to be prospective, controlled trials of valproate taken regularly to prevent the occurrence of migraine attacks, to improve migraine-related quality of life, or both.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected studies and extracted data. For headache frequency data, we calculated mean differences (MDs) between valproate and comparator (placebo, active control, or valproate in a different dose) for individual studies and pooled these across studies. For dichotomous data on responders (patients with ≥ 50% reduction in headache frequency), we calculated odds ratios (ORs) and, in select cases, risk ratios (RRs); we also calculated numbers needed to treat (NNTs). We calculated MDs for Migraine Disability Assessment (MIDAS) scores. We also summarised data on adverse events from placebo-controlled trials and calculated risk differences (RDs) and numbers needed to harm (NNHs).

Main results

Ten papers describing 10 unique trials met the inclusion criteria. Analysis of data from two trials (63 participants) showed that sodium valproate reduced headache frequency by approximately four headaches per 28 days as compared to placebo (MD -4.31; 95% confidence interval (CI) -8.32 to -0.30). Data from four trials (542 participants) showed that divalproex sodium (a stable combination of sodium valproate and valproic acid in a 1:1 molar ratio) more than doubled the proportion of responders relative to placebo (RR 2.18; 95% CI 1.28 to 3.72; NNT 4; 95% CI 2 to 11). One study of sodium valproate (34 participants) versus placebo supported the latter findings (RR for responders 2.83; 95% CI 1.27 to 6.31; NNT 3; 95% CI 2 to 9). There was no significant difference in the proportion of responders between sodium valproate versus flunarizine (one trial, 41 participants) or between divalproex sodium versus propranolol (one trial, 32 participants). Pooled analysis of post-treatment mean headache frequencies in two trials (88 participants) demonstrates a slight but significant advantage for topiramate 50 mg over valproate 400 mg (MD -0.90; 95% CI -1.58 to -0.22). For placebo-controlled trials of sodium valproate and divalproex sodium, NNHs for clinically important adverse events ranged from 7 to 14.

Authors' conclusions

Valproate is effective in reducing headache frequency and is reasonably well tolerated in adult patients with episodic migraine.

Résumé scientifique

Valproate (acide valproïque ou valproate de sodium ou une combinaison des deux) pour la prophylaxie des épisodes migraineux chez l'adulte

Contexte

Certains médicaments antiépileptiques, mais pas d'autres, sont utiles dans la pratique clinique pour la prophylaxie de la migraine. Cela pourrait s'expliquer par la diversité des actions de ces médicaments dans le système nerveux central. La présente revue fait partie d'une mise à jour d’une revue Cochrane publiée pour la première fois en 2004 et précédemment mise à jour en 2007 (conclusions inchangées).

Objectifs

Décrire et évaluer les preuves issues des essais contrôlés sur l'efficacité et la tolérance du valproate (acide valproïque ou valproate de sodium ou une combinaison des deux) pour la prévention des crises de migraine chez les patients adultes souffrant d'épisodes migraineux.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL ; The Cochrane Library 2012, numéro 12), PubMed/MEDLINE (de 1966 au 15 janvier 2013), MEDLINE In-Process (semaine actuelle, 15 janvier 2013), et EMBASE (de 1974 au 15 janvier 2013) et des recherches manuelles de Maux de tête et Céphalées jusqu'à janvier 2013.

Critères de sélection

Les études éligibles devaient être des essais contrôlés prospectifs portant sur le valproate pris régulièrement pour prévenir la survenue des crises de migraine, pour améliorer la qualité de vie liée à la migraine, ou les deux.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné des études et extrait des données. Pour les données sur la fréquence des maux de tête, nous avons calculé les différences moyennes (DM) entre le valproate et le comparateur (placebo, témoin actif ou valproate à une dose différente) pour les études individuelles et regroupé celles-ci entre les études. Pour les données dichotomiques sur les répondants (patients obtenant au moins 50 % de réduction de la fréquence des maux de tête), nous avons calculé le rapport de cotes (RC) et, dans des cas choisis, le rapport de risque (RR) ; nous avons aussi calculé le nombre de sujets à traiter (NST). Nous avons calculé les DM pour les scores obtenus à l'évaluation de l'invalidité liée à la migraine (Migraine Disability Assessment, MIDAS). Nous avons aussi résumé les données sur les événements indésirables figurant dans les essais contrôlés par placebo et calculé les différences de risque (DR) et le nombre de sujets à traiter pour observer un effet indésirable du traitement (NNN).

Résultats principaux

Dix articles décrivant 10 essais uniques répondaient aux critères d'inclusion. L'analyse des données issues de deux essais (63 participants) a révélé que le valproate de sodium a réduit la fréquence des maux de tête d'environ quatre crises par période de 28 jours comparé au placebo (DM -4,31 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % -8,32 à -0,30). Les données issues de quatre essais (542 participants) ont révélé que le divalproex sodique (une combinaison stable de valproate de sodium et d'acide valproïque selon un rapport molaire de 1:1) a plus que doublé la proportion de répondants par rapport au placebo (RR 2,18 ; IC à 95 % 1,28 à 3,72 ; NST 4 ; IC à 95 % 2 à 11). Une étude portant sur le valproate de sodium (34 participants) comparé à un placebo a confirmé ces derniers résultats (RR pour les répondants 2,83 ; IC à 95 % 1,27 à 6,31 ; NST 3 ; IC à 95 % 2 à 9). Aucune différence significative n’a été observée dans la proportion de répondants entre le valproate de sodium et la flunarizine (un essai, 41 participants) ou entre le divalproex sodique et le propranolol (un essai, 32 participants). L'analyse groupée des fréquences moyennes de maux de tête après le traitement dans deux essais (88 participants) révèle un avantage léger mais significatif en faveur du topiramate 50 mg comparé au valproate 400 mg (DM -0,90 ; IC à 95 % -1,58 à -0,22). Pour les essais contrôlés par placebo portant sur le valproate de sodium et le divalproex sodique, les nombres de patients à traiter pour observer un effet indésirable du traitement (NNN) pour les événements indésirables cliniquement importants variaient de 7 à 14.

Conclusions des auteurs

Le valproate est efficace pour réduire la fréquence des maux de tête et s'avère être raisonnablement bien toléré chez les patients adultes souffrant d'épisodes migraineux.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Plain language summary

Valproate for preventing migraine attacks in adults

Various medicines, collectively termed 'antiepileptics', are used to treat epilepsy. For several years, some of these drugs have also been used for preventing migraine attacks. For the present review, researchers in The Cochrane Collaboration reviewed the evidence about the effects of valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) in adult patients (≥ 16 years of age) with 'episodic' migraine (headache on < 15 days per month). They examined research published up to 15 January 2013 and found 10 relevant studies. Compared with placebo, valproate reduced the frequency of migraine headaches by approximately four per month (two studies, 63 participants). Patients were also more than twice as likely to reduce the number of their migraine headaches by 50% or more with valproate than with placebo (five studies, 576 participants). Side effects associated with valproate were common but generally mild; valproate can, however, cause birth defects and so should be used with caution in women of childbearing age. Further research is needed comparing valproate with other active drugs used for preventing migraine attacks.

Résumé simplifié

Valproate pour la prévention des crises de migraine chez l'adulte

Différents médicaments, collectivement désignés par le terme générique 'antiépileptiques', sont utilisés pour traiter l'épilepsie. Depuis plusieurs années, certains de ces médicaments sont aussi utilisés pour la prévention des crises de migraine. Pour la présente revue, les chercheurs de la Cochrane Collaboration ont examiné les preuves sur les effets du valproate (acide valproïque ou valproate de sodium ou une combinaison des deux) chez des patients adultes (âgés d'au moins 16 ans) souffrant 'd'épisodes migraineux' (maux de tête pendant moins de 15 jours par mois). Ils ont examiné la recherche publiée jusqu'au 15 janvier 2013 et trouvé 10 études pertinentes. Comparé au placebo, le valproate a réduit la fréquence des migraines d'environ quatre par mois (deux études, 63 participants). Les patients avaient également environ deux fois plus de chances de réduire le nombre de leurs migraines de 50 % ou plus avec le valproate comparé au placebo (cinq études, 576 participants). Les effets secondaires associés au valproate ont été courants mais généralement légers ; cependant, le valproate peut provoquer des anomalies congénitales, c'est pourquoi il doit être utilisé avec toutes les précautions chez les femmes en âge de procréer. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comparer le valproate à d'autres médicaments actifs utilisés pour la prévention des crises de migraine.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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