Anticoagulation therapy versus placebo for pulmonary hypertension

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Elevation of pulmonary pressure is no longer a rare disease, given its multifactorial etiology. However data on the actual incidence of this condition are still limited, and controversies regarding its management are ongoing. Use of anticoagulation in the management of pulmonary hypertension is based on the presence of in situ thrombosis in the patient with pulmonary arterial hypertension (PAH) and on retrospective evidence of clinical benefit. Current practice is dependent mostly on expert opinion and individualised experience. The real benefit of its use in different types of pulmonary hypertension is still debatable, and the therapeutic target of the international normalised ratio (INR) among treated patients remains inconclusive. Adverse outcomes associated with anticoagulants are significant and can include fatal haemorrhage. Justification for the use of this intervention requires critical evaluation of randomised controlled trials.

Objectives

1. To evaluate the effectiveness of, and potential adverse events associated with, anticoagulation in the management of pulmonary hypertension (PH).

2. To evaluate the effective therapeutic INR in pulmonary hypertensive patients receiving anticoagulants (North American centres 1.5 to 2.5, European centres 2.0 to 3.0).

Search methods

We identified trials through searches of the following databases.

Cochrane Airways Group Trials Register; Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), part of The Cochrane Library; MEDLINE (Ovid); EMBASE (Ovid); CINAHL (EBSCOhost); Clinical trials.gov and the World Health Organization (WHO) trials portal. The trial search date was 28 March 2014.

Selection criteria

We planned to include only randomised controlled trials. Participants with PH with co-morbidities including medical conditions requiring long-term anticoagulation were to be included. We also planned to include trials comparing any anticoagulant with placebo.

Data collection and analysis

Review authors (IE and HE) independently appraised all identified citations to establish their relevance for inclusion in the review. IE and HE independently screened the titles and abstracts of all identified potential studies for inclusion.

Main results

No eligible trials were identified for inclusion in this review.

Authors' conclusions

No eligible studies were identified for inclusion in this review. Although our review of available non-randomised studies shows beneficial effect, this finding should be interpreted with caution since there are likely to be biases associated with their design and our methods were not designed to identify, appraise and summarise evidence from them. So that better decisions can be made regarding the effectiveness of this intervention, well-designed randomised controlled trials are needed.

Résumé scientifique

Traitement d'anticoagulants versus placebo pour l'hypertension artérielle pulmonaire

Contexte

L’élévation de la pression pulmonaire n'est plus une maladie rare, compte tenu de son étiologie multifactorielle. Cependant les données sur l'incidence réelle de cette affection sont limitées, et des controverses quant à sa prise en charge sont en cours. L’utilisation d’anticoagulants dans la prise en charge de l'hypertension pulmonaire est basée sur la présence de thrombose in situ chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) et sur la preuve rétrospective d'un bénéfice clinique. La pratique actuelle repose principalement sur des opinions d'experts et l’expérience individuelle. Le réel bénéfice de son utilisation dans les différents types d'hypertension pulmonaire est encore matière à débat, et l’objectif thérapeutique de l’indice international normalisé (INR) chez les patients traités reste peu concluant. Les évènements indésirables associés aux anticoagulants sont importants et peuvent inclure des hémorragies mortelles. Une justification de l'utilisation de cette intervention exige une évaluation critique des essais contrôlés randomisés.

Objectifs

1. Évaluer l'efficacité et les événements indésirables potentiels associés des anticoagulants dans la prise en charge de l'hypertension pulmonaire (HP).

2. Évaluer l’INR thérapeutiquement efficace chez les patients hypertendus pulmonaires recevant des anticoagulants (1,5 à 2,5 dans les centres nord-américains, 2,0 à 3,0 dans les centres européens).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais à partir de recherches dans les bases de données suivantes.

Le registre des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires ; le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), qui fait partie de la Bibliothèque Cochrane ; MEDLINE (Ovid) ; EMBASE (Ovid) ; CINAHL (EBSCOhost) ; Clinical trials.gov le portail de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) sur les essais. La date de la recherche des essais était le 28 mars 2014.

Critères de sélection

Nous avions prévu d'inclure uniquement des essais contrôlés randomisés. Les participants souffrant d’HP et de co-morbidités, notamment des problèmes médicaux nécessitant des anticoagulants à long terme devaient être inclus. Nous avions également prévu d'inclure les essais comparant un anticoagulant à un placebo.

Recueil et analyse des données

Des auteurs de la revue (IE et HE) ont indépendamment examiné toutes les citations identifiées pour établir leur pertinence pour l'inclusion dans la revue. IE et HE ont indépendamment passé au crible les titres et résumés de toutes les études potentielles identifiées pour l'inclusion.

Résultats principaux

Aucun essai éligible n'a été identifié pour inclusion dans cette revue.

Conclusions des auteurs

Aucune étude éligible n’a été identifiée pour inclusion dans cette revue. Bien que notre revue des études disponibles non randomisées montre un effet bénéfique, ce résultat doit être interprété avec prudence, car il est susceptible d'être biaisé compte tenu de la conception de ces études et parce que notre méthode n’était pas conçue pour identifier, évaluer et résumer les preuves issues de ces dernières. Afin de pouvoir formuler de meilleures conclusions concernant l'efficacité de cette intervention, des essais contrôlés randomisés bien conçus sont nécessaires.

Plain language summary

Blood thinners for pulmonary hypertension

Background

The heart has four chambers: two upper and two lower chambers. The lower right chamber, also known as the right ventricle, pumps blood through the pulmonary artery to the lungs, where the blood receives oxygen. Pulmonary hypertension occurs when pressure in the pulmonary arteries is increased to above normal (8 to 25 mmHg). When this happens over time, inflammation of the pulmonary artery occurs. The arteries may then become stiff and tighten. These changes make it difficult for the heart to pump blood to the lungs. The heart becomes weaker as it tries to push against this pressure; the resulting disturbance to blood flow can lead to blood clots. These clots can travel to the lungs, which can worsen the person's condition and may result in death.

People with pulmonary hypertension may complain of tiredness, chest pain and shortness of breath during normal activities like walking and running, which may progress to affect all physical activities. Prospects of survival depend on several factors, but pregnancy is strongly associated with poor survival.

Treatment of this disease is multi-faceted and includes rehabilitation, psychosocial support and surgical and medical treatment. Medical treatment includes the use of blood thinners such as warfarin, heparin, fondaparinux, argatroban, dabigatran, apixaban and rivaroxaban. Blood thinners work by preventing the formation of clot. The blood thinner of choice, warfarin, needs close monitoring with daily to weekly laboratory testing to maintain the therapeutic target; this monitoring may be difficult to keep up with. The major side effect of blood thinners is bleeding, which can manifest as easy bruising, bleeding in the digestive tract and bleeding into the brain; severe cases can be fatal.

Review question

We set out to evaluate the effectiveness of blood thinners in the treatment of pulmonary hypertension. No eligible studies (randomised controlled trials) were found. Review of other studies (non-randomised controlled trials) shows the effectiveness of this intervention. However, these findings should be interpreted with caution because of the low quality of evidence provided by these studies.

Conclusion

No randomised evidence is available. We decided to look at the results of other studies (non-randomised control trials). They provide only poor quality evidence of effectiveness of this intervention, and the results should be interpreted with caution. We are uncertain as to how far the results of studies with this design can be believed, and our own approach was not designed to properly look for them and incorporate them in our systematic review. This review therefore highlights the need for appropriately designed randomised controlled trials.

Résumé simplifié

Anticoagulants pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Contexte

Le cœur a quatre cavités : deux cavités supérieures et deux cavités inférieures. La chambre inférieure droite, également connue sous le nom de ventricule droit, permet de faire circuler le sang dans les poumons à travers l'artère pulmonaire, où le sang se charge en oxygène. L'hypertension artérielle pulmonaire survient lorsque la pression dans les artères pulmonaires s’élève au-dessus de la normale (8 à 25 mmHg). Lorsque cela se produit dans la durée, une inflammation de l'artère pulmonaire survient. Les artères peuvent alors devenir raides et resserrées. Ces changements gênent le pompage du sang par le cœur vers les poumons. Le cœur s’affaiblit en essayant de pomper contre cette pression ; les troubles de la circulation sanguine qui en résultent peuvent conduire à la formation de caillots de sang. Ces caillots peuvent se déplacer vers les poumons, ce qui peut aggraver l'état de la personne et entraîner sa mort.

Les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire peuvent se plaindre de fatigue, de douleurs thoraciques et d'essoufflement pendant des activités normales, telles que la marche et la course, ce qui peut évoluer jusqu’à affecter toutes les activités physiques. Les perspectives de survie dépendent de plusieurs facteurs, mais la grossesse est fortement associée à une mauvaise survie.

Le traitement de cette maladie est multidimensionnel et inclut la rééducation, un soutien psychosocial et un traitement chirurgical et médical. Le traitement médical inclut l'utilisation d'anticoagulants tels que la warfarine, l'héparine, le fondaparinux, l’argatroban, le dabigatran, l'apixaban et le rivaroxaban. Les anticoagulants fonctionnent en prévenant la formation de caillots. L'anticoagulant de choix, la warfarine, nécessite une surveillance étroite avec des tests de laboratoire quotidiens à hebdomadaires visant à maintenir l’objectif thérapeutique ; cette surveillance peut être difficile à maintenir. L'effet secondaire majeur des anticoagulants est des saignements, qui peuvent se manifester par des ecchymoses plus fréquentes, des saignements dans le tube digestif et des saignements dans le cerveau ; les cas sévères peuvent être mortels.

Question de la revue

Nous avons cherché à évaluer l'efficacité des anticoagulants dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Aucune étude éligible (essai contrôlé randomisé) n'a été trouvée. La revue d’autres études (essais contrôlés non randomisés) montre l'efficacité de cette intervention. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible qualité des preuves fournies par ces études.

Conclusion

Aucune preuve randomisée n’est disponible. Nous avons décidé d'examiner les résultats d'autres études (essais contrôlés non randomisés). Celles-ci ne fournissent que des preuves de qualité faible sur l'efficacité de cette intervention, et les résultats doivent être interprétés avec prudence. Nous ne sommes pas sûrs de l’étendue du crédit qu’il faut accorder aux résultats des études avec cette conception et notre propre approche n'était pas conçue pour les examiner de manière fiable et les intégrer dans notre revue systématique. Cette revue souligne donc le besoin d'essais contrôlés randomisés correctement planifiés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 12th September, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

Laički sažetak

Lijekovi za razrjeđivanje krvi za povišeni tlak u plućima (plućnu hipertenziju)

Dosadašnje spoznaje

Srce ima četiri odjeljka: dvije gornje i dvije donje komore. Donji desni odjeljak, poznat i kao desna klijetka, pumpa krv kroz plućne arterije prema plućima, gdje krv prima kisik. Plućna hipertenzija se javlja kada je tlak u plućnim arterijama povišen iznad normalne razine (8 do 25 mmHg). Kada to stanje traje dulje vrijeme, javlja se upala plućnih arterija. Arterije tada mogu postati krute i suziti se. Te promjene otežavaju srcu pumpanje krvi u pluća. Srce postaje slabije kako pokušava pumpati protiv tog tlaka; posljedična ometanja krvnog toka mogu dovesti do stvaranja krvnih ugrušaka. Ti ugrušci mogu doputovati do pluća, što može pogoršati stanje ili dovesti do smrti.

Osobe s plućnom hipertenzijom se mogu žaliti na umor, bol u prsima i nedostatak daha tijekom normalnih aktivnosti poput hodanja i trčanja, koje mogu napredovati do mjere da pogađaju sve tjelesne aktivnosti. Izgledi preživljenja ovise o nekoliko čimbenika, ali trudnoća je snažno povezana sa slabim preživljenjem.

Terapija ove bolesti je raznolika i uključuje rehabilitaciju, psihosocijalnu podršku te kirurško i liječenje lijekovima. Terapija lijekovima uključuje korištenje lijekova za razrjeđivanje krvi kao što su varfarin, heparin, fondaparinuks, argatroban, dabigatran, apiksaban i rivaroksaban. Lijekovi koji razrjeđuju krv djeluju tako da sprečavaju nastanak ugruška. Najčešće korišteni lijek za razrjeđivanje krvi, varfarin, zahtijeva budno praćenje s dnevnim do tjednim laboratorijskim ispitivanjima kako bi se održao terapijski cilj; može biti naporno držati se tog praćenja. Glavna nuspojava lijekova koji razrjeđuju krv je krvarenje koje se može manifestirati kao lako zadobivanje modrica, krvarenje u probavnom traktu i krvarenje u mozak; teški slučajevi mogu biti fatalni.

Pitanje koje postavlja sustavni pregled

Cilj je bio procijeniti učinkovitost lijekova koji razrjeđuju krv u terapiji plućne hipertenzije. Nije pronađena niti jedna studija koja je zadovoljila kriterije (randomizirana kontrolirana studija). Pregled drugih studija (nerandomizirane kontrolirane studije) pokazuju učinkovitost intervencije. Međutim, ti rezultati bi se trebali interpretirati s oprezom zbog niske kvalitete dokaza dobivenih iz tih studija.

Zaključak

Nisu dostupni dokazi iz randomiziranih studija. Pregledani su dokazi i iz drugih studija (nerandomiziranih). One su pružile dokaze slabe kvalitete o učinkovitosti ove intervencije i rezultati bi se trebali interpretirati s oprezom. Postoji nesigurnost koliko se može vjerovati tako dizajniranim studijama i pristup ovom pregledu nije bio dizajniran da ih primjereno traži i uključi u ovaj sustavni pregled. Ovaj pregled naglašava potrebu za primjereno dizajniranim randomiziranim kontroliranim studijama.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr