Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis

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Authors


Abstract

Background

Pharmacological therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is aimed at relieving symptoms, improving quality of life and preventing or treating exacerbations.

Treatment tends to begin with one inhaler, and additional therapies are introduced as necessary. For persistent or worsening symptoms, long-acting inhaled therapies taken once or twice daily are preferred over short-acting inhalers. Several Cochrane reviews have looked at the risks and benefits of specific long-acting inhaled therapies compared with placebo or other treatments. However for patients and clinicians, it is important to understand the merits of these treatments relative to each other, and whether a particular class of inhaled therapies is more beneficial than the others.

Objectives

To assess the efficacy of treatment options for patients whose chronic obstructive pulmonary disease cannot be controlled by short-acting therapies alone. The review will not look at combination therapies usually considered later in the course of the disease.

As part of this network meta-analysis, we will address the following issues.

1. How does long-term efficacy compare between different pharmacological treatments for COPD?
2. Are there limitations in the current evidence base that may compromise the conclusions drawn by this network meta-analysis? If so, what are the implications for future research?

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) in existing Cochrane reviews by searching the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR). In addition, we ran a comprehensive citation search on the Cochrane Airways Group Register of trials (CAGR) and checked manufacturer websites and reference lists of other reviews. The most recent searches were conducted in September 2013.

Selection criteria

We included parallel-group RCTs of at least 6 months' duration recruiting people with COPD. Studies were included if they compared any of the following treatments versus any other: long-acting beta2-agonists (LABAs; formoterol, indacaterol, salmeterol); long-acting muscarinic antagonists (LAMAs; aclidinium, glycopyrronium, tiotropium); inhaled corticosteroids (ICSs; budesonide, fluticasone, mometasone); combination long-acting beta2-agonist (LABA) and inhaled corticosteroid (LABA/ICS) (formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone); and placebo.

Data collection and analysis

We conducted a network meta-analysis using Markov chain Monte Carlo methods for two efficacy outcomes: St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score and trough forced expiratory volume in one second (FEV1). We modelled the relative effectiveness of any two treatments as a function of each treatment relative to the reference treatment (placebo). We assumed that treatment effects were similar within treatment classes (LAMA, LABA, ICS, LABA/ICS). We present estimates of class effects, variability between treatments within each class and individual treatment effects compared with every other.

To justify the analyses, we assessed the trials for clinical and methodological transitivity across comparisons. We tested the robustness of our analyses by performing sensitivity analyses for lack of blinding and by considering six- and 12-month data separately.

Main results

We identified 71 RCTs randomly assigning 73,062 people with COPD to 184 treatment arms of interest. Trials were similar with regards to methodology, inclusion and exclusion criteria and key baseline characteristics. Participants were more often male, aged in their mid sixties, with FEV1 predicted normal between 40% and 50% and with substantial smoking histories (40+ pack-years). The risk of bias was generally low, although missing information made it hard to judge risk of selection bias and selective outcome reporting. Fixed effects were used for SGRQ analyses, and random effects for Trough FEV1 analyses, based on model fit statistics and deviance information criteria (DIC).

SGRQ
SGRQ data were available in 42 studies (n = 54,613). At six months, 39 pairwise comparisons were made between 18 treatments in 25 studies (n = 27,024). Combination LABA/ICS was the highest ranked intervention, with a mean improvement over placebo of -3.89 units at six months (95% credible interval (CrI) -4.70 to -2.97) and -3.60 at 12 months (95% CrI -4.63 to -2.34). LAMAs and LABAs were ranked second and third at six months, with mean differences of -2.63 (95% CrI -3.53 to -1.97) and -2.29 (95% CrI -3.18 to -1.53), respectively. Inhaled corticosteroids were ranked fourth (MD -2.00, 95% CrI -3.06 to -0.87). Class differences between LABA, LAMA and ICS were less prominent at 12 months. Indacaterol and aclidinium were ranked somewhat higher than other members of their classes, and formoterol 12 mcg, budesonide 400 mcg and formoterol/mometasone combination were ranked lower within their classes. There was considerable overlap in credible intervals and rankings for both classes and individual treatments.

Trough FEV1
Trough FEV1 data were available in 46 studies (n = 47,409). At six months, 41 pairwise comparisons were made between 20 treatments in 31 studies (n = 29,271). As for SGRQ, combination LABA/ICS was the highest ranked class, with a mean improvement over placebo of 133.3 mL at six months (95% CrI 100.6 to 164.0) and slightly less at 12 months (mean difference (MD) 100, 95% CrI 55.5 to 140.1). LAMAs (MD 103.5, 95% CrI 81.8 to 124.9) and LABAs (MD 99.4, 95% CrI 72.0 to 127.8) showed roughly equivalent results at six months, and ICSs were the fourth ranked class (MD 65.4, 95% CrI 33.1 to 96.9). As with SGRQ, initial differences between classes were not so prominent at 12 months. Indacaterol and salmeterol/fluticasone were ranked slightly better than others in their class, and formoterol 12, aclidinium, budesonide and formoterol/budesonide combination were ranked lower within their classes. All credible intervals for individual rankings were wide.

Authors' conclusions

This network meta-analysis compares four different classes of long-acting inhalers for people with COPD who need more than short-acting bronchodilators. Quality of life and lung function were improved most on combination inhalers (LABA and ICS) and least on ICS alone at 6 and at 12 months. Overall LAMA and LABA inhalers had similar effects, particularly at 12 months. The network has demonstrated the benefit of ICS when added to LABA for these outcomes in participants who largely had an FEV1 that was less than 50% predicted, but the additional expense of combination inhalers and any potential for increased adverse events (which has been established by other reviews) require consideration. Our findings are in keeping with current National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines.

Résumé scientifique

Traitement inhalé à action prolongée (bêta-agonistes, anticholinergiques et stéroïdes) pour la BPCO : une méta-analyse en réseau

Contexte

Le traitement pharmacologique de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) vise à soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir ou traiter les exacerbations.

Le traitement tend à commencer avec un seul inhalateur, d'autres traitements sont par la suite introduits en cas de besoin. Pour des symptômes persistants ou s'aggravants, les médicaments inhalés à action prolongée administrés une ou deux fois par jour sont préférés à ceux avec une courte durée d'action. Plusieurs revues Cochrane ont examiné les risques et les bénéfices des traitements inhalés à action prolongée par rapport à un placebo ou à d'autres traitements. Cependant, pour les patients et les cliniciens, il est important de comprendre les effets bénéfiques de ces traitements par rapport aux autres, et si un type particulier de traitement inhalé est plus bénéfique que les autres.

Objectifs

Évaluer l'efficacité des options de traitement chez les patients dont la maladie pulmonaire obstructive chronique ne peut être contrôlée uniquement par des thérapies à courte durée d'action. La revue n'étudiera pas les traitements combinés généralement considérés plus tardivement dans le traitement de la maladie.

Dans le cadre de cette méta-analyse en réseau, nous traiterons les questions suivantes.

1. Comment l'efficacité à long terme est-elle comparée entre les différents traitements pharmacologiques pour la BPCO ?
2. Est-ce qu'il y a des limitations dans la base de preuves actuelles qui pourraient compromettre les conclusions apportées par cette méta-analyse en réseau ? Si oui, quelles sont les implications pour les recherches futures ?

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés (ECR) dans des revues Cochrane existantes par une recherche dans la base des revues systématiques Cochrane (CDSR). Nous avons également effectué une recherche exhaustive de références bibliographiques dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (CAGR) et vérifié les sites Internet des fabricants et les références bibliographiques des revues. Les recherches les plus récentes ont été effectuées en septembre 2013.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR en groupes parallèles d'une durée d'au moins 6 mois portant sur des patients atteints de BPCO. Les études étaient incluses si elles comparaient l'un des traitements suivants par rapport à un autre : les bêta 2-agonistes à action prolongée (BALA – le formotérol, l'indacatérol, le salmétérol); les antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAL –l'aclidinium, le glycopyrronium, le tiotropium); les corticoïdes inhalés (CI – le budésonide, la fluticasone, le mométasone) ; la combinaison de bêta 2-agonistes à action prolongée et de corticoïdes inhalés (BALA / CI – le formotérol / le budésonide, le formotérol / le mométasone, le salmétérol / la fluticasone); et un placebo.

Recueil et analyse des données

Nous avons réalisé une méta-analyse en réseau à l'aide de la méthode de Monte Carlo par chaîne de Markov pour deux critères de jugement d'efficacité  : le score total du Questionnaire Respiratoire St George (SGRQ) et le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV 1). Nous avons modélisé l'efficacité relative de chacun des deux traitements comme une fonction de chaque traitement par rapport au traitement de référence (placebo). Nous avons assumé que les effets du traitement étaient similaires parmi les classifications de traitement (BALA, AMAL, IC, BALA / CI). Nous présentons les estimations des effets, la variabilité entre les traitements dans chaque classification et les effets du traitement individuel par rapport à tous les autres.

Pour justifier les analyses, nous avons évalué les essais pour la transitivité clinique et méthodologique parmi les comparaisons. Nous avons testé la robustesse de nos analyses par la réalisation d'analyses de sensibilité pour l'absence d'assignation en aveugle et en prenant séparément en compte les données de 6 et 12 mois.

Résultats principaux

Nous avons identifié 71 ECR attribuant de façon aléatoire 73 062 patients souffrant de BPCO dans 184 groupes de traitement. Les essais étaient similaires en ce qui concerne la méthodologie, les critères d'inclusion et d'exclusion et les principales caractéristiques de référence. Les participants étaient le plus souvent de sexe masculin, ayant la soixantaine, avec un FEV 1 prédit comme normal entre 40 et 50 % et fumant depuis longtemps (plus de 40 paquets par an). Le risque de biais était généralement faible, bien que du fait d'informations manquantes, il était difficile d'évaluer le risque de biais de sélection et la notification sélective de résultats. Les effets fixes étaient utilisés pour les analyses du QRSG, et les effets aléatoires pour les analyses de FEV 1, basés sur les statistiques d'un modèle ajusté et le critère d'information de déviance (CID).

QRSG
Les données du QRSG étaient disponibles dans 42 études (n = 54 613). À six mois, 39 comparaisons par paire ont été réalisées entre 18 traitements dans 25 études (n = 27 024). La combinaison BALA / CI représentait le meilleur classement, avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de -3,89 unités à six mois (intervalle de confiance (IC) à 95%, de -4,70 à -2,97) et de -3,60 à 12 mois (IC à 95%, de -4,63 à -2,34). Les AMAL et les BALA étaient classés en deuxième et troisième position à six mois, avec des différences moyennes de -2,63 (IC à 95 % -3,53 à -1,97) et de -2,29 (IC à 95 % -3,18 à -1,53), respectivement. Les corticostéroïdes inhalés étaient classés en quatrième position (DM de -2,00, IC à 95 % de -3,06 à -0,87). La différence de classe entre les BALA, les AMAL et les CI était moins importante à 12 mois. L'indacatérol et l'aclidinium étaient à un niveau moins élevé que d'autres membres de leur classification, et le formotérol à 12 mcg, le budésonide à 400 mcg et la combinaison de formotérol / mométasone étaient à un niveau moins élevé dans leur classification. Un chevauchement important était observé au niveau des intervalles de crédibilité et des classements pour les classifications et les traitements individuels.

FEV 1
Les données FEV 1 étaient disponibles dans 46 études (n = 47 409). À six mois, 41 comparaisons par paire ont été réalisées entre 20 traitements dans 31 études (n = 29 271). Comme pour le QRSG, la combinaison BALA / CI était la mieux classée, avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de 133,3 ml à six mois (IC à 95% de 100,6 à 164,0) et légèrement plus faible à 12 mois (différence moyenne (DM) 100, IC à 95 % de 55,5 à 140,1). Les AMAL (DM 103,5, IC à 95 % de 81,8 à 124,9) et les BALA (DM 99,4, IC à 95 % de 72,0 à 127,8) ont montré des résultats à peu près équivalents à six mois, et les CI étaient classés en quatrième position (DM de 65,4, IC à 95 % de 33,1 à 96,9). Comme avec le QRSG, les différences initiales entre les classifications n'étaient pas aussi proéminentes à 12 mois. L'indacatérol et le salmétérol / fluticasone étaient légèrement mieux classés que d'autres dans leur classification, et le formotérol 12, l'aclidinium, le budésonide et la combinaison budésonide / formotérol étaient de niveau plus faible dans leur classification. Tous les intervalles de confiance pour le classement individuel étaient larges.

Conclusions des auteurs

Cette méta-analyse en réseau compare quatre différentes classes d'inhalateurs à action prolongée chez les patients souffrant de BPCO et nécessitant plus que des bronchodilatateurs à courte durée d'action. La qualité de vie et la fonction pulmonaire s'amélioraient plus significativement avec des inhalateurs combinés (BALA + CI) et moins significativement avec les CI seuls à 6 et à 12 mois. Dans l'ensemble, les inhalateurs AMAL et BALA présentaient des effets similaires, en particulier à 12 mois. Le réseau a démontré le bénéfice des IC lorsqu'ils étaient ajoutés aux BALA pour ces critères de jugement chez les participants qui, pour la plupart, avaient une FEV 1 prédite inférieure à 50 %, mais le coût supplémentaire des inhalateurs combinés et tout effet indésirable potentiel (qui a été démontré par d'autres revues) devaient être considérés. Nos résultats sont conformes aux directives du National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

摘要

慢性阻塞性肺病的長效型吸入治療 (β促效劑、抗膽鹼劑和類固醇):網絡後設分析

背景

慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 的藥物治療,目標為緩解症狀、改善生活品質和預防或治療復發 (exacerbation)。

COPD的治療多半自使用1種吸入劑開始,然後再視情況加入其他治療。若症狀持續或逐漸惡化,則每日使用1或2次長效型吸入治療,可能優於短效型的吸入治療。已有數項考科藍文獻回顧,相對於安慰劑或其他治療,比較特定長效型吸入治療的風險和效益。無論如何,瞭解這些治療彼此的優點,以及某種特定類別的吸入治療是否優於其他治療,對患者和臨床醫師非常重要。

目的

針對單獨使用短效型治療無法控制症狀的慢性阻塞性肺病患者,評估治療選擇的療效。本次文獻回顧並未計畫探究合併療法,通常在病程較晚期的COPD,才考慮採用合併療法。

下列為本次網絡後設分析 (network meta-analysis) 預定探討的議題:

1. 各種COPD藥物治療的長期療效。
2. 目前的證據基礎是否存在任何限制因素,可能影響此次網絡後設分析的結論?若是如此,對未來研究有何意涵?

搜尋策略

我們搜尋考科藍系統性文獻回顧資料庫 (Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR),在現有的考科藍文獻回顧中,找到隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT)。此外我們也針對考科藍呼吸道群組試驗註冊 (Cochrane Airways Group Register of trials, CAGR) 進行廣泛的引用文獻搜尋,並查閱製造商的網站和其他文獻回顧的參考文獻清單。最近的搜尋於2013年9月進行。

選擇標準

本次文獻回顧納入至少持續6個月、收錄COPD患者的平行分組 RCT。納入條件包括比較下列任一治療與任一其他治療:長效型 β2促效劑 (LABA; formoterol, indacaterol, salmeterol)、長效型 muscarinic 拮抗劑 (LAMA; aclidinium, glycopyrronium, tiotropium)、吸入型皮質類固醇 (ICS; budesonide, fluticasone, mometasone)、長效型 β2 促效劑和吸入型皮質類固醇合併療法 (LABA/ICS) (formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone),以及安慰劑。

資料收集與分析

我們採用馬可夫鏈蒙地卡羅法 (Markov chain Monte Carlo),針對2種療效結果,進行網絡後設分析:聖喬治呼吸問卷 (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) 總分,和最低第一秒用力吐氣肺容積 (forced expiratory volume in one second, FEV1)。本次文獻回顧將任2種治療的相對療效,視為各項治療相對於參照治療 (安慰劑) 的函數。我們假設各種治療類別 (LAMA, LABA, ICS, LABA/ICS) 內的不同藥物療效相似,並呈現同類效應 (class effect) 的估計值、各類別的治療間變異,以及相較於所有治療的個別治療療效。

為證明分析的適當性,我們針對各項比較,評估試驗的臨床和方法學遞移性 (transitivity)。我們也針對欠缺盲性這一點進行敏感度分析,並分別處理6個月和12個月的資料,檢測此次分析是否完善。

主要結果

本次文獻回顧找到71篇RCT,共計收錄73,062名COPD患者,並將患者隨機分配至184個我們所關注的治療組。納入的試驗在方法學、納入和排除條件,以及重要的基準點特性皆相似。受試者以男性居多,年齡約為65歲左右,FEV1約介於預測正常值的40%至50%之間,且菸癮相當大 (超過40包/年)。雖因資訊遺漏,以致難以判斷選擇偏差和選擇性結果報告的風險,但偏差風險普遍偏低。依據模式適配度統計分析 (model fit statistics) 和離差訊息準則 (deviance information criteria, DIC),SGRQ分析採固定效果模式,最低FEV1分析則採隨機效果模式。

SGRQ
有42篇試驗報告SGRQ資料 (n = 54,613)。有25篇試驗於6個月時,在18種治療間進行39次配對比較 (pairwise comparison) (n = 27,024)。LABA/ICS合併療法為排名最高的介入,相對於安慰劑,於6個月時的改善幅度為 -3.89 個單位 (95%可靠區間 [CrI] 為 -4.70至 -2.97),於12個月時的改善幅度為 -3.60 (95% CrI為 -4.63至 -2.34)。於6個月時LAMA位居第二,平均差 (MD) 為 -2.63 (95% CrI為 -3.53至 -1.97);LABA位居第三,平均差為 -2.29 (95% CrI為 -3.18至 -1.53);吸入型皮質類固醇排名第四 (MD為 -2.00,95% CrI為 -3.06 至 -0.87)。於12個月時,LABA、LAMA和ICS的類別差異 (class difference) 較不明顯。indacaterol和aclidinium的排序較同類別的其他藥物略高,而formoterol 12 mcg、budesonide 400 mcg和 formoterol/mometasone合併療法的排序,則低於同類別的其他藥物。治療類別和個別治療的可靠區間和排序,重疊範圍皆相當高。

最低FEV1
有46篇試驗提及最低FEV1的資料 (n = 47,409)。有31篇試驗於6個月時,在20種治療間進行41次配對比較 (n = 29,271)。就SGRQ而言,LABA/ICS合併療法為排序最高的治療類別,相對於安慰劑,於6個月時的平均改善幅度為133.3 mL (95% CrI為100.6至164.0),於12個月時則略低 (平均差 [MD] 為100,95% CrI為55.5至140.1)。於6個月時LAMA (MD 為103.5,95% CrI為81.8至 124.9) 和LABA (MD為99.4,95% CrI為72.0至127.8) 的結果大致相等,而ICSs則是排名第四的類別 (MD為65.4,95% CrI為33.1至96.9)。如同SGRQ的結果,於12個月時各治療類別之間的初始差異亦較不明顯。indacaterol和salmeterol/fluticasone的排序,略優於同類別的其他藥物,而formoterol 12、aclidinium、 budesonide和 formoterol/budesonide合併療法的排序,則低於同類別的其他藥物。所有個別排序的可靠區間均很廣泛。

作者結論

此次網絡後設分析,針對使用短效型支氣管擴張劑不足以控制症狀的COPD患者,比較4種不同類別的長效型吸入劑。於6個月和12個月時,吸入劑合併療法 (LABA和ICS) 對生活品質和肺功能的改善幅度最高,單獨使用ICS的改善幅度最低。整體而言LAMA和LABA吸入劑的療效相似,尤其是12個月時。此次網絡分析證實與LABA併用時,ICS對試驗結果具有療效,尤其是FEV1低於50%預測值的患者,但仍需考慮合併吸入劑療法的附加費用,以及導致不良事件增加的可能性 (其他文獻回顧已證實)。我們所得到的結果,與現行的國家健康暨照護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 指南一致。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行

Plain language summary

Which long-acting inhaled drugs, used alone or in combination, are the most effective for people with COPD?

Why is this question important?

Inhaled drugs for COPD have been shown to relieve symptoms, improve quality of life and prevent or treat flare-ups. Treatment with these inhaled drugs tends to begin with one inhaler, and additional therapies are introduced as necessary. For persistent or worsening symptoms, long-acting inhaled drugs taken once or twice daily are preferred over short-acting ones. Several Cochrane reviews have looked at the risks and benefits of specific long-acting inhaled therapies compared with placebo or other treatments. However for patients and clinicians, it is important to understand the benefits of these treatments relative to each other, and whether a particular type of inhaled therapy is more beneficial than the others.

How did we answer the question?
We looked for studies in existing Cochrane reviews and performed detailed electronic searches up to September 2013. Studies were included if they lasted at least six months and compared any of the following treatments versus any other for people with COPD: long-acting beta2-agonists (LABAs—formoterol, indacaterol, salmeterol); long-acting muscarinic antagonists (LAMAs—aclidinium, glycopyrronium, tiotropium); inhaled corticosteroids (ICSs—budesonide, fluticasone, mometasone); combination long-acting beta2-agonist and inhaled corticosteroid (LABA/ICS—formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone); and placebo.

We conducted a network meta-analysis to assess the benefits of each type of treatment (e.g. long-acting beta2-agonists) relative to the others for quality of life and lung function. We also looked at how much individual treatments varied (e.g. How different were the three inhaled steroids from one other?) and whether particular treatments were more effective than others. We assessed the data for six months and 12 months separately and reported six months as the primary findings.

What did we find?
We found 71 relevant studies, but not all measured the outcomes we were interested in. Forty-two studies were included in the quality of life analyses (measured on St George's Respiratory Questionnaire), and 46 were included in the lung function analyses.

Evidence from good quality and similar trials supported LABA/ICS combinations as the most likely treatment strategy to bring the greatest improvement to quality of life and lung function. Combination therapy gave an average benefit of 3.9 units over placebo at six months. LAMAs and LABAs were ranked second and third at six months (-2.63 and -2.29 units, respectively), especially when unreliable trials were not included, but a large degree of overlap in the estimates was noted.

Combination LABA/ICS was the highest ranked class for trough forced expiratory volume in one second (FEV1), with mean improvement over placebo of 133 mL at six months (95% credible Interval (CrI) 101 to 164). As was the case for SGRQ, LAMAs (mean difference (MD) 104, 95% CrI 82 to 125) were ranked just ahead of LABAs (MD 99, 95% CrI 72 to 128) at six months, and ICSs were the lowest ranked class (MD 65, 95% CrI 33 to 97).

For both outcomes, the effects of LABA and ICS used alone appeared to increase when used together for six months, but initial differences between the treatment classes were less obvious after a year of treatment.

Conclusion
Quality of life and lung function were improved most on combination inhalers (LABA and ICS) and least on ICS alone at 6 and 12 months. Overall LAMA and LABA inhalers had similar effects, particularly at 12 months. The network has demonstrated the benefit of ICS when added to LABA for these outcomes in participants who largely had an FEV1 that was less than 50% predicted, but the additional expense of combination inhalers and any potential for increased adverse events (which has been shown by other reviews) require consideration. Our findings are in keeping with current National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines.

Résumé simplifié

Quels médicaments inhalés à action prolongée, utilisés seuls ou combinés, sont les plus efficaces chez les patients souffrant de BPCO ?

Pourquoi cette question est-elle importante ?

Les médicaments inhalés pour le traitement de la BPCO ont démontré soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir ou traiter les poussées. Le traitement avec ces médicaments inhalés tend à commencer avec un seul inhalateur, d'autres traitements sont introduits par la suite en cas de besoin. Pour des symptômes persistants ou s'aggravants, les médicaments inhalés à action prolongée administrés une ou deux fois par jour sont préférés à ceux avec courte durée d'action. Plusieurs revues Cochrane ont examiné les risques et les bénéfices des traitements inhalés à action prolongée par rapport à un placebo ou à d'autres traitements. Cependant, pour les patients et les cliniciens, il est important de comprendre les effets bénéfiques de ces traitements par rapport aux autres, et si un type particulier de traitement inhalé est plus bénéfique que les autres.

Comment avons-nous répondu à la question ?
Nous avons recherché des études dans des revues Cochrane existantes et effectué des recherches électroniques jusqu'en septembre 2013. Les études étaient incluses lorsqu'elles duraient au moins six mois et comparaient l'un des traitements suivants par rapport à un autre chez les patients souffrant de BPCO : les bêta 2-agonistes à action prolongée (BALA – le formotérol, l'indacatérol, le salmétérol); les antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAL –l'aclidinium, le glycopyrronium, le tiotropium); les corticoïdes inhalés (CI – le budésonide, la fluticasone, le mométasone) ; la combinaison de bêta 2-agonistes à action prolongée et de corticoïdes inhalés (BALA / CI – le formotérol / le budésonide, le formotérol / le mométasone, le salmétérol / la fluticasone); et un placebo.

Nous avons réalisé une méta-analyse de réseau pour évaluer les bénéfices de chaque type de traitement (par exemple, les bêta 2-agonistes à action prolongée) par rapport aux autres sur la qualité de vie et la fonction pulmonaire. Nous avons également examiné la variation de chaque traitement (par exemple, quelle était la différence entre les trois stéroïdes inhalés  ?) et si certains traitements étaient plus efficaces que d'autres. Nous avons évalué les données séparément à 6 mois et à 12 mois, et rendu compte des principaux résultats comme étant à 6 mois.

Qu'avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé 71 études pertinentes, mais certaines ne mesuraient pas les critères de jugement qui nous intéressaient. Quarante-deux études ont été incluses dans les analyses sur la qualité de vie (mesurées avec le Questionnaire Respiratoire St George - QRSG), et 46 ont été incluses dans les analyses sur la fonction pulmonaire.

Des preuves de bonne qualité et des essais similaires indiquaient que la combinaison BALA / CI était la stratégie de traitement la plus susceptible d'apporter la meilleure amélioration sur la qualité de vie et la fonction pulmonaire. À six mois, le traitement combiné apportait un bénéfice moyen de 3,9 unités par rapport au placebo. Les AMAL et les BALA étaient classés en deuxième et troisième position à six mois (-2,63 et -2,29 unités, respectivement), en particulier lorsque des essais peu fiables n'étaient pas inclus, mais un large degré de chevauchement dans les estimations était observé.

La combinaison BALA / CI représentait le meilleur classement pour le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV 1), avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de 133 ml à six mois (intervalle de confiance (IC) à 95%, de 101 à 164). Tout comme pour le QRSG, les AMAL (différence moyenne (DM) de 104, IC à 95% de 82 à 125) ont été classés correctement juste devant les BALA (DM de 99, IC à 95% de 72 à 128) à six mois, et les CI étaient le moins bien classés (DM de 65, IC à 95% de 33 à 97).

Pour les deux critères de jugement, les effets de la combinaison BALA + IC utilisée seule semblaient augmenter lorsqu'elle était utilisée pendant six mois, mais les différences initiales entre les classifications de traitement étaient moins visibles après un an de traitement.

Conclusion
La qualité de vie et la fonction pulmonaire s'amélioraient plus significativement avec les inhalateurs combinés (BALA + IC) et moins significativement avec les IC seuls à 6 et à 12 mois. Dans l'ensemble, les inhalateurs AMAL et BALA présentaient des effets similaires, en particulier à 12 mois. Le réseau a démontré le bénéfice des IC lorsqu'ils étaient ajoutés aux BALA pour ces critères de jugement chez les participants qui, pour la plupart, avaient une FEV 1 prédite inférieure à 50 %, mais le coût supplémentaire des inhalateurs combinés et tout effet indésirable potentiel (qui a été démontré par d'autres revues) devaient être considérés. Nos résultats sont conformes aux directives du National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

淺顯易懂的口語結論

哪些長效型的吸入型藥物 (單獨或合併使用) 對COPD患者最有效?

為什麼這個問題很重要?

已證實治療COPD的吸入型藥物,可緩解症狀、改善生活品質並預防或治療急性發作 (flare-ups)。使用吸入型藥物治療時,通常從1種吸入劑開始,然後再視情況加入其他治療。若症狀持續或逐漸惡化,每日使用1或2次長效型吸入治療,可能優於短效型的吸入治療。已有數項考科藍文獻回顧,相對於安慰劑或其他治療,比較特定長效型吸入治療的風險和效益。無論如何,瞭解這些治療彼此的優點,以及某種特定類別的吸入治療是否優於其他治療,對患者和臨床醫師非常重要。

我們如何解答這個問題?本次文獻回顧搜尋現有的考科藍文獻回顧,並進行詳細的電子搜尋,直至2013年9月為止。我們納入至少持續6個月、收錄COPD患者,並比較下列任一治療與任一其他治療的試驗:長效型 β2促效劑 (LABA-formoterol, indacaterol, salmeterol)、長效型 muscarinic 拮抗劑 (LAMA-aclidinium, glycopyrronium, tiotropium)、吸入型皮質類固醇 (ICS-budesonide, fluticasone, mometasone)、長效型 β2促效劑和吸入型皮質類固醇合併療法 (LABA/ICS-formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone),以及安慰劑。

本次文獻回顧進行網絡後設分析,相對於其他治療,針對生活品質和肺功能,評估各種治療的療效 (例如長效型 β2促效劑)。我們也觀察個別治療的變異 (例如3種吸入型類固醇的差異),以及某些特定治療的療效,是否優於其他治療。此外亦分別評估6個月和12個月的資料,並以6個月的資料為主要結果。

我們有何發現?
本次文獻回顧找到71篇相關試驗,但並非所有試驗均包含我們所關注的結果。生活品質分析 (使用聖喬治呼吸問卷測量) 納入42篇試驗,肺功能分析則納入46篇試驗。

品質優良的相似試驗所得到的證據,支持LABA/ICS合併療法為最適當的治療策略,患者的生活品質和肺功能改善幅度最高。於6個月時,合併療法的平均療效較安慰劑高3.9個單位。於6個月時LAMA排名第二 (-2.63個單位),LABA排名第三 (-2.29 個單位),尤其是將不可靠的試驗予以排除時,但估計值的重疊度很高。

對最低第一秒用力吐氣肺容積 (FEV11) 而言,LABA/ICS合併療法為排序最高的治療類別,相對於安慰劑,於6個月時的平均改善幅度為133.3 mL (95% 可靠區間 [CrI] 為101至164)。如同SGRQ的結果,於6個月時LAMA (平均差 [MD] 為104,95% CrI為82至125) 的排序,恰在LABA (MD為99,95% CrI為72至128) 之前,而ICS則為排序最低的治療類別 (MD為65,95% CrI為33至97)。

於6個月時,LABA和ICS合併療法對SGRQ即最低FEV1結果的療效,顯然優於單獨使用LABA和ICS治療,但經過1年的治療之後,治療類別間的初始差異會變得比較不明顯。

結論
於6個月和12個月時,併用吸入劑 (LABA和ICS) 最能改善患者的生活品質和肺功能,而單獨使用ICS的療效最差。整體而言,LAMA和LABA吸入劑的療效相似,尤其是12個月時。此次網絡分析結果證實,與LABA併用時,ICS對試驗結果具有療效,尤其是FEV1低於50%預測值的患者,但仍需考慮合併吸入劑療法的附加費用,以及導致不良事件增加的可能性 (其他文獻回顧已證實)。我們所得到的結果,與現行的國家健康暨照護卓越研究院 (NICE) 指南一致。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行

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