Aminoadamantanes versus other antiviral drugs for chronic hepatitis C

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Mieke H Lamers,

    Corresponding author
    1. Radboud University Medical Center Nijmegen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Nijmegen, Netherlands
    2. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
    • Mieke H Lamers, Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Medical Center Nijmegen, Geert Grooteplein Zuid 10, Nijmegen, 6525 GA, Netherlands. m.lamers@mdl.umcn.nl.

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  • Mark Broekman,

    1. Radboud University Medical Center Nijmegen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Nijmegen, Netherlands
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  • Joost PH Drenth,

    1. Radboud University Medical Center Nijmegen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Nijmegen, Netherlands
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  • Christian Gluud

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Hepatitis C virus infection affects around 3% of the world population or approximately 160 million people. A variable proportion (5% to 40%) of the infected people develop clinical symptoms. Hence, hepatitis C virus is a leading cause of liver-related morbidity and mortality with hepatic fibrosis, end-stage liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma as the dominant clinical sequelae. Combination therapy with pegylated (peg) interferon-alpha and ribavirin achieves sustained virological response (that is, undetectable hepatitis C virus RNA in serum by sensitivity testing six months after the end of treatment) in approximately 40% to 80% of treated patients, depending on viral genotype. Recently, a new class of drugs have emerged for hepatitis C infection, the direct acting antivirals, which in combination with standard therapy or alone can lead to sustained virological response in 80% or more of treated patients. Aminoadamantanes, mostly amantadine, are antiviral drugs used for the treatment of patients with chronic hepatitis C. We have previously systematically reviewed amantadine versus placebo or no intervention and found no significant effects of the amantadine on all-cause mortality or liver-related morbidity and on adverse events in patients with hepatitis C. Overall, we did not observe a significant effect of amantadine on sustained virological response. In this review, we systematically review aminoadamantanes versus other antiviral drugs.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of aminoadamantanes versus other antiviral drugs for patients with chronic hepatitis C virus infection by conducting a systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomised clinical trials.

Search methods

The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (1996 to December 2013), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Issue 11 of 12, 2013), MEDLINE (1946 to December 2013), EMBASE (1974 to December 2013), Science Citation Index EXPANDED (1900 to December 2013), the WHO International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp), Google Scholar, and Eudrapharm up to December 2013. Furthermore, full text searches were conducted until December 2013.

Selection criteria

Randomised clinical trials assessing aminoadamantanes in participants with chronic hepatitis C virus infection.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted data. RevMan Analysis was used for statistical analysis of dichotomous data using risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (CI). Methodological domains were used to assess the risk of systematic errors ('bias'). We used trial sequential analysis to assess risk of random errors ('play of chance').

Main results

Six randomised clinical trials with 581 participants with chronic hepatitis C were included. All trials had high risk of bias. The included trials compared amantadine versus other antiviral drugs: ribavirin, mycophenolate mofetil, interferon-alpha, or interferon-gamma. Standard antiviral therapy (interferon-alpha, interferon-alpha plus ribavirin, or peg interferon alpha) was administered equally to the intervention and the control groups in five trials, depending on when the trial was conducted. Four trials compared amantadine versus ribavirin. There were no deaths or liver-related morbidity in the two intervention groups (0/216 (0%) versus 0/211 (0%); 4 trials; very low quality of the evidence). The lower estimated risk for (serious) adverse events leading to treatment discontinuation with amantadine was imprecise (RR 0.56, 95% CI 0.27 to 1.16; based on 10/216 (5%) versus 18/211 (9%) participants in 4 trials; very low quality of the evidence). There were more participants with failure of sustained virological response in the amantadine group than in the ribavirin group (206/216 (96%) versus 176/211 (84%); RR 1.14, 95% CI 1.07 to 1.22, 4 trials; low quality of the evidence). Amantadine versus ribavirin more often failed to achieve end-of follow-up biochemical response (41/46 (89%) versus 31/46 (67%); RR 1.31, 95% CI 1.05 to 1.63; 2 trials; very low quality of the evidence). One trial compared amantadine versus mycophenolate mofetil. There were no significant differences between the two treatment groups, except that amantadine was inferior to mycophenolate mofetil regarding the outcome failure to achieve end-of treatment virological response (low quality of evidence). One trial each compared amantadine versus interferon-alpha or interferon-gamma. Both comparisons showed no significant differences in the treatment outcomes (very low quality of the evidence). The observed effects could be due to real effects, systematic errors (bias), or random errors (play of chance). This possible influence on the observed effect by play of chance is due to the fact that trial sequential analyses could not confirm our findings. We were not able to perform meta-analyses on failure of histological improvement and quality of life due to lack of valid data in all trial comparisons.

Authors' conclusions

This systematic review has identified evidence of very low quality for the key outcomes of all-cause mortality or liver-related morbidity and adverse events in people with chronic hepatitis C when treated with amantadine compared with ribavirin, mycophenolate, interferon-alpha, or interferon-gamma. The timeframe for measuring the composite outcome was insufficient in the included trials. There was low quality evidence that amantadine led to more participants who failed to achieve sustained virological response compared with ribavirin. This observation may be real or caused by systematic errors (bias), but it does not seem to be caused by random error (play of chance). Due to the low quality of the evidence, we are unable to determine definitively whether amantadine is less effective than other antivirals in patients with chronic hepatitis C. As it appears less likely that future trials assessing amantadine or potentially other aminoadamantanes for patients with chronic hepatitis C would show strong benefits, it is probably better to focus on the assessments of other direct acting antiviral drugs. We found no evidence assessing other aminoadamantanes in randomised clinical trials in order to recommend or refute their use.

Résumé scientifique

Les aminoadamantanes par rapport à d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'hépatite C chronique

Contexte

L'infection par le virus de l'hépatite C touche environ 3 % de la population mondiale, ou environ 160 millions de personnes. Une proportion variable (5 % à 40 %) des personnes infectées développent des symptômes cliniques. Par conséquent, le virus de l'hépatite C est une cause majeure de morbidité et de mortalité hépatique, les séquelles cliniques dominantes étant la fibrose hépatique, la cirrhose du foie en phase terminale et le carcinome hépatocellulaire. La thérapie combinée avec l'interféron alpha pégylé (peg) et la ribavirine permet d'obtenir une réponse virologique soutenue (c’est-à-dire, l'ARN du virus de l’hépatite C indétectable dans le sérum par des tests de sensibilité six mois après la fin du traitement) chez environ 40 % à 80 % des patients traités, selon le génotype virale. Récemment, une nouvelle classe de médicaments a émergé pour l'infection par le virus de l'hépatite C, les antiviraux d'action directe, qui, en association avec un traitement standard ou seuls, peuvent conduire à une réponse virologique soutenue chez 80 % ou davantage des patients traités. Les aminoadamantanes, principalement l'amantadine, sont des médicaments antiviraux utilisés pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique. Nous avions déjà réalisé une revue systématique de l'amantadine contre un placebo ou l'absence d'intervention et n’avions trouvé aucun effet significatif de l'amantadine sur la mortalité toutes causes confondues ou la morbidité hépatique et sur les événements indésirables chez les patients atteints d'hépatite C. Dans l’ensemble, nous n'avons pas observé un effet significatif de l'amantadine sur la réponse virologique soutenue. Dans cette revue, nous avons systématiquement examiné les aminoadamantanes par rapport à d'autres médicaments antiviraux.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des aminoadamantanes par rapport à d'autres médicaments antiviraux pour les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C en réalisant une revue systématique avec méta-analyses et analyses séquentielles d'essais cliniques randomisés.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (de 1996 à décembre 2013), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (numéro 11 sur 12, 2013), MEDLINE (de 1946 à décembre 2013), EMBASE (de 1974 à décembre 2013), Science Citation Index Expanded (de 1900 à décembre 2013), le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS (www.who.int/ictrp), Google Scholar et Eudrapharm jusqu'à décembre 2013. En outre, des recherches plein texte ont été menées jusqu'en décembre 2013.

Critères de sélection

Essais cliniques randomisés évaluant des aminoadamantanes chez les participants atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données de façon indépendante. Nous avons utilisé RevMan pour effectuer l'analyse statistique des données dichotomiques au moyen du risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des domaines méthodologiques ont été utilisés pour évaluer le risque d'erreurs systématiques (biais). Nous avons utilisé une analyse séquentielle des essais pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (effet de hasard).

Résultats principaux

Six essais cliniques randomisés portant sur 581 participants atteints d'hépatite C chronique ont été inclus. Tous les essais présentaient un risque élevé de biais. Les essais inclus comparaient l'amantadine par rapport à d'autres médicaments antiviraux : la ribavirine, le mycophénolate mofétil, l'interféron alpha ou l’interféron gamma. Le traitement antiviral standard (interféron alpha, interféron alpha et ribavirine, ou peg-interféron alpha) était administré de manière égale aux groupes d’intervention et aux groupes témoins dans cinq essais, selon la date à laquelle l'essai avait été réalisé. Quatre essais ont comparé l'amantadine versus la ribavirine. Il n'y a eu aucun décès ou morbidité hépatique dans les deux groupes d'intervention (0/216 (0 %) versus 0/211 (0 %) ; 4 essais ; qualité des preuves très faible). La plus faible estimation des risques d'événements indésirables (graves) entraînant un arrêt du traitement avec l'amantadine était imprécise (RR de 0,56, IC à 95 % de 0,27 à 1,16 ; sur la base de 10/216 (5 %) versus 18/211 (9 %) participants dans 4 essais ; qualité des preuves très faible). Il y avait plus de participants en échec de réponse virologique soutenue dans le groupe recevant l'amantadine que dans le groupe recevant de la ribavirine (206/216 (96 %) versus 176/211 (84 %) ; RR 1,14, IC à 95 % de 1,07 à 1,22, 4 essais ; données de faible qualité). Par rapport à la ribavirine, l'amantadine échouait plus souvent à atteindre une réponse biochimique en fin de suivi (41/46 (89 %) versus 31/46 (67 %) ; RR 1,31, IC à 95 % de 1,05 à 1,63 ; 2 essais ; qualité des preuves très faible). Un essai comparait l'amantadine versus le mycophénolate mofétil. Il n'y avait aucune différence significative entre les deux groupes de traitement, sauf que l'amantadine était inférieure au mycophénolate mofétil concernant le critère de jugement d’échec d’une réponse virologie en fin de traitement (données de faible qualité). Un essai avait comparé l'amantadine par rapport à l'interféron alpha ou l’interféron gamma. Les deux comparaisons n'ont montré aucune différence significative dans les résultats du traitement (très faible qualité des preuves). Les effets observés pourraient être dus à des effets réels, des erreurs systématiques (biais), ou des erreurs aléatoires (jeux de hasard). La possible influence du hasard sur l'effet observé est due au fait que des analyses séquentielles d'essais n'ont pas pu confirmer nos résultats. Nous n'avons pas pu effectuer de méta-analyses sur l'échec d'une amélioration histologique et la qualité de vie en raison d'un manque de données valides dans toutes les comparaisons d'essais.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique a identifié des preuves de très faible qualité pour les principaux critères de jugement de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité hépatique et des événements indésirables chez les patients atteints d'hépatite C chronique traités avec l'amantadine en comparaison avec la ribavirine, le mycophenolate, l'interféron alpha ou l’interféron gamma. Le laps de temps pour mesurer le résultat composite était insuffisant dans les essais inclus. Il y avait des preuves de faible qualité que l'amantadine a conduit à une augmentation du nombre de participants qui n'ont pas réussi à atteindre une réponse virologique soutenue par rapport à la ribavirine. Cette observation peut être réelle ou due à des erreurs systématiques (biais), mais elle ne semble pas être causée par les erreurs aléatoires (jeux de hasard). En raison de la faible qualité des preuves, nous ne sommes pas en mesure de déterminer définitivement si l'amantadine est moins efficace que d'autres antiviraux chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Comme il semble peu probable que de futurs essais évaluant l'amantadine ou potentiellement d'autres aminoadamantanes chez les patients atteints d'hépatite C chronique obtiennent des bénéfices solides, il est probablement préférable de se concentrer sur l’évaluation d’autres médicaments antiviraux à action directe. Nous n'avons trouvé aucune preuve évaluant d'autres aminoadamantanes dans des essais cliniques randomisés permettant de recommander ou de déconseiller leur utilisation.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Aminoadamantanes versus other antiviral drugs for chronic hepatitis C

Background

Hepatitis C virus is mainly transmitted by contact to infected blood. Chronic hepatitis C infection affects around 3% of the world population and progresses slowly. Most patients present without symptoms, or with symptoms like fatigue or liver-related morbidity. Frequently, the disease is discovered by coincidence because of abnormal laboratory results. Around 5% to 40% of all infected patients will develop severe liver damage which can cause severe liver-related morbidities and eventually death. Current treatment consists of pegylated interferon-alpha plus ribavirin and in some subgroups of patients these agents are combined with telaprevir or boceprevir, or other direct acting antivirals. In about 70% of patients with chronic hepatitis C, it is possible to eradicate the virus from the blood, but the clinical effects are not known. Aminoadamantanes (another group of antiviral drugs), mostly amantadine, have been tested in several clinical trials. The authors have previously systematically reviewed amantadine versus placebo or no intervention and found no significant effects of amantadine.

Review questions and study characteristics

Only amantadine has been tested in randomised clinical trials including participants with chronic hepatitis C. The main goal of these trials was to investigate whether amantadine as a single therapy or amantadine in combination with other antiviral therapies, compared with placebo or no intervention (with or without antiviral therapy), could increase the proportion of patients with virus eradication from the blood. This review evaluates whether amantadine versus other antiviral drugs has any beneficial or harmful effect in patients with chronic hepatitis C. The trials compared amantadine with ribavirin, mycophenolate mofetil, interferon-alpha, or interferon-gamma. The primary outcomes were the composite of all-cause mortality or liver-related morbidity and adverse events. This review includes six randomised clinical trials with a total of 581 patients.

Key results and quality of evidence

All the included trials were with high risk of bias. This review did not demonstrate any benefits or harms of amantadine on all-cause mortality or liver-related morbidity and on adverse events, but data were sparse. Compared with ribavirin, amantadine seemed to lead to more participants who fail to achieve sustained virological response (that is, undetectable hepatitis C virus RNA in serum by sensitivity testing six months after the end of treatment). This may be real or due to bias (systematic errors), but it does not seem to be due to play of chance (random errors), as trial sequential analysis confirmed the result. Compared with mycophenolate mofetil, amantadine seemed less effective in achieving end-of-treatment virological response. Compared with interferon-alpha or interferon-gamma, amantadine did not seem to offer benefits. Accordingly, the evidence from this review does not support the routine clinical use of amantadine. Therefore, it is probably better to examine the effects of other direct acting antivirals in the hepatitis C field than to conduct more randomised clinical trials on amantadine. We found no randomised clinical trials assessing other aminoadamantanes, for example rimantadine.

Résumé simplifié

Les aminoadamantanes par rapport à d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'hépatite C chronique

Contexte

Le virus de l'hépatite C est principalement transmis par contact avec du sang infecté. L'infection chronique par le virus de l'hépatite C touche environ 3 % de la population mondiale et progresse lentement. La plupart des patients consultent sans symptômes, ou présentent des symptômes tels que de la fatigue ou une morbidité liée au foie. Souvent, le diagnostic de la maladie se fait par coïncidence en raison des résultats de laboratoire anormaux. Environ 5 % à 40 % de tous les patients infectés développeront de graves dommages au foie, ce qui peut provoquer des morbidités sévères liées au foie et finalement la mort. Le traitement actuel comporte l’interféron alpha pégylé et la ribavirine, et dans certains sous-groupes de patients ces agents sont combinés avec du télaprévir ou du bocéprévir, ou d'autres antiviraux à action directe. Chez environ 70 % des patients atteints d'hépatite C chronique, il est possible d'éradiquer le virus dans le sang, mais les effets cliniques ne sont pas connus. Les aminoadamantanes (un autre groupe de médicaments antiviraux), principalement l'amantadine, ont été testés dans plusieurs essais cliniques. Les auteurs ont déjà réalisé une revue systématique de l'amantadine face à un placebo ou à l'absence d'intervention et n'ont trouvé aucun effet significatif de l'amantadine.

Questions de la revue et caractéristiques des études

Seule l'amantadine a été testée dans des essais cliniques randomisés incluant des participants atteints d'hépatite C chronique. Le principal objectif de ces essais était d'étudier si l'amantadine en tant que traitement unique ou en combinaison avec d'autres thérapies antivirales, comparée à un placebo ou à l'absence d'intervention (avec ou sans traitement antiviral), pourrait augmenter la proportion de patients atteignant l'éradication du virus dans le sang. Cette revue évalue si l'amantadine par rapport à d'autres médicaments antiviraux a un effet bénéfique ou nocif chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Les essais comparaient l'amantadine avec la ribavirine, le mycophénolate mofétil, l'interféron alpha ou l’interféron gamma. Les principaux critères de jugement étaient le critère composite de la mortalité toutes causes confondues ou la morbidité liée au foie et les événements indésirables. Cette revue comprend six essais cliniques randomisés avec un total de 581 patients.

Principaux résultats et qualité des preuves

Tous les essais inclus étaient à risque élevé de biais. Cette revue n'a pas permis de démontrer les avantages ou les inconvénients de l'amantadine sur la mortalité toutes causes confondues ou la morbidité liée au foie et sur les événements indésirables, mais les données étaient rares. En comparaison avec la ribavirine, l'amantadine semblait conduire à davantage de participants qui ne parviennent pas à atteindre une réponse virologique soutenue (c’est-à-dire, l'ARN du virus de l'hépatite C indétectable dans le sérum par des tests de sensibilité six mois après la fin du traitement). Cette différence peut être réelle ou observée en raison de biais (erreurs systématiques), mais elle ne semble pas être due au hasard (erreurs aléatoires), puisque l'analyse séquentielle des essais a confirmé le résultat. En comparaison avec le mycophénolate mofétil, l'amantadine semblait être moins efficace dans l'obtention d'une réponse virologique à la fin du traitement. En comparaison avec l'interféron alpha ou gamma, l'amantadine n'a pas semblé offrir de bénéfices. En conséquence, les preuves issues de cette revue ne permettent pas de recommander l'utilisation clinique systématique de l'amantadine. Par conséquent, il est probablement plus efficace d’examiner les effets d'autres antiviraux à action directe dans le domaine de l'hépatite C que de procéder à des essais cliniques randomisés supplémentaires sur l'amantadine. Nous n'avons trouvé aucun essai clinique randomisé évaluant d'autres aminoadamantanes, par exemple la rimantadine.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français