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1-Dodecanol [MAK Value Documentation in German language, 2000]

Published Online: 31 JAN 2012

DOI: 10.1002/3527600418.mb11253kskd0031

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

How to Cite

2012. 1-Dodecanol [MAK Value Documentation in German language, 2000]. The MAK Collection for Occupational Health and Safety. 1–16.

Publication History

  1. Published Online: 31 JAN 2012
MAK-Wertnicht festgelegt, vgl. Abschnitt II b der MAK- und BAT-Werte-Liste
Spitzenbegrenzung-
Hautresorption-
Sensibilisierende Wirkung-
Krebserzeugende Wirkung-
Fruchtschädigende Wirkung-
Keimzellmutagene Wirkung-
BAT-Wert-
SynonymaDodecan-1-ol
n-Dodecylalkohol
Laurylalkohol
Chemische Bezeichnung1-Hydroxydodecan
CAS-Nr.112-53-8
FormelCH3(CH2)11OH
C12H26O
Molmasse186,38
Schmelzpunkt26 °C
Siedepunkt264,6 °C
Dichte bei 24 °C0,8309 g/cm3
Dampfdruck bei 20 °C< 0,02 hPa
1 ml/m3 (ppm) ≙ 7,73 mg/m31 mg/m3 ≙ 0,129 ml/m3 (ppm)
log Pow5,16–5,36
Löslichkeit (bei 20 °C)unlöslich in Wasser, löslich in Ethanol und Ether (Rowe und McCollister 1982)
Reinheit/VerunreinigungenHandelsübliche Chargen können neben 65% 1-Dodecanol bis zu 20% 1-Tetradecanol, 10% 1-Hexadecanol und 5% 1-Octadecanol enthalten oder aber 95–99% rein sein (ECB 1998; Egan und Portwood 1974)
StabilitätOxidationsbeständig gegenüber Luftsauerstoff unter normalen Bedingungen und Lichtausschluss (Noweck und Ridder 1987)
HerstellungDurch Verseifung von Kokosfett und anschließende Hydrierung unter hohem Druck (Noweck und Ridder 1987; Rowe und McCollister 1982), Ziegler-Prozess (Egan und Portwood 1974)
VerwendungAdditiv für Kühlschmierstoffe (≤ 5%), Schmiermitteladditiv (Kaltwalzöle, Lagerschmieröle, Hydrauliköle) (ECB 1998), Emulgator in Rostschutzemulsionen (Förster et al. 1988)
Grundstoff für die Herstellung von Tensiden, Emulgatoren, Netzmitteln und Kosmetika; Lösemittel, Schaumstabilisator, Kosmetikbestandteil (ECB 1998) Wollwachsalkohol

1 Allgemeiner Wirkungscharakter

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  6. Bewertung
  7. Literatur

Die akute orale und dermale Toxizität von 1-Dodecanol ist sehr gering. Schädigungen von Organen wurden nicht beobachtet. Durch intakte Mäusehaut wird 1-Dodecanol in Abhängigkeit vom Lösemittel kaum bis gut resorbiert. Die Ausscheidung dermal resorbierter Substanz erfolgt überwiegend über die Atemluft als Kohlendioxid. Die unverdünnte Substanz wirkt beim Menschen bei einmaliger Applikation wenig reizend. Bei Meerschweinchen und der haarlosen Maus ist die Reizwirkung bei einmaliger Applikation ähnlich gering wie beim Menschen, beim Kaninchen als empfindlichster Spezies ist sie mäßig. Bei wiederholtem Kontakt kann es zu etwas stärkeren Hautreizungen kommen. Die Schleimhautreizung im Tierversuch ist gering, ebenso das Sensibilisierungspotential. 1-Dodecanol wirkt im Salmonella-Mutagenitätstest nicht mutagen. Im Mikrokerntest in vivo zeigt 1-Dodecanol keine Wirkung. In einer Ein-Generationen-Studie wirkt 1-Dodecanol nicht reproduktionstoxisch. 1-Dodecanol wirkt bei der Maus als Kokanzerogen für Benzo[a]pyren. Die tumorpromovierende Wirkung an der Mäusehaut ist trotz der aufgetretenen Reizwirkung unbedeutend.

2 Wirkungsmechanismus

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  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  6. Bewertung
  7. Literatur

1-Dodecanol wirkt vermutlich wie andere längerkettige Alkohole (Benane et al. 1993; McCreery und Hunt 1978; Jaworska und Schultz 1993; Lipnick et al. 1985; Rang 1960) aufgrund seiner hydrophilen und lipophilen Eigenschaften unspezifisch auf Zellmembranen.

3 Toxikokinetik

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  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  6. Bewertung
  7. Literatur

3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung

Drei Gruppen von je 21 Sprague-Dawley-Ratten wurden 6 Stunden lang gegenüber einem Aerosol von 1050 mg 1-Dodecanol/m3 exponiert. Der massenmediane aerodynamische Durchmesser betrug 2,98 µm mit einer geometrischen Standardabweichung von 2,5 µm. Die durchschnittlichen Lungenkonzentrationen an 1-Dodecanol betrugen 23,1–27,1 µg/g. Bei weiteren 1-, 6- oder 18-stündigen Exposition wurden Lungenkonzentrationen von 6,5±2,3, 48,7±3,7 und 200±23 µg/g Lunge gemessen (Ulrich und Marhold 1979).

Nach 24-stündiger okklusiver dermaler Exposition gegenüber 0,5% [1-14C]-1-Dodecanol in Triethylcitrat wurden 2,84% resorbiert. 95% der applizierten Dosis wurden von der Applikationsstelle zurückgewonnen. In den Faeces wurden 0,1%, in Körpergeweben 0,13% und in der Atemluft 2,61% der applizierten Dosis, entsprechend 91% der resorbierten Radioaktivität, als CO2 nachgewiesen. In der Haut an der Applikationsstelle fand man 0,6% in der Hornhaut und in der übrigen Haut ohne Hornhaut 1,15% der applizierten Dosis. Untersucht wurden außerdem der Einfluss von Solvens und Substanzkonzentration auf die Resorption. Während die Resorption aus Triethylcitrat und Rizinusöl in allen untersuchten Konzentrationen mit >0,05% niedrig und der der unverdünnten Substanz ähnlich war, war die Resorptionsrate aus Squalen bei niedrigen Konzentrationen (0,05%) etwa 3–5 mal höher als bei den anderen beiden Lösemitteln oder unverdünnter Substanz. Bei höheren Konzentrationen nahm die Resorptionsrate aus Squalen ab (Iwata et al. 1987).

Dagegen betrug die Resorptionsrate bei einer haarlosen Maus nach 4-stündiger epikutaner Exposition gegenüber 1,38 µmol [1-14C]-1-Dodecanol in 25 µl Ethanol unter Okklusion auf 2,9 cm2 Rückenhaut 46,1±0,9% der verabreichten Dosis. 1,2±0,2% der verabreichten Dosis fanden sich in Faeces und Harn, 27,2±1,0% waren abgeatmet worden. 17,7±1,9% fanden sich 4 Stunden p.a. bei der Sektion im Körper. 52,9±2% der verabreichten Radioaktivität wurden aus der exzidierten Haut an der Applikationsstelle zurückgewonnen (Nishiyama et al. 1983).

3.2 Metabolismus

1-Dodecanol wird wahrscheinlich über Aldehyd und Säure zu CO2 oxidiert (siehe auch Abschnitt 3.1; Iwata et al. 1987; Williams 1959). Eine Hydroxylierung in ω- und (ω-1)-Position und die Oxidation zu Laurinsäure ließ sich in Froschleber-Mikrosomen nachweisen (Miura 1981).

3.3 Erfahrungen beim Menschen

3.3.1 Einmalige Exposition

Es liegen keine Angaben vor.

3.3.2 Wiederholte Exposition

Es liegen keine Angaben vor.

3.3.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute

Für 1-Dodecanol wurde lediglich in einer 24-Stunden-Patch-Test-Untersuchung an japanischen Probanden eine geringe irritative Potenz nachgewiesen (siehe Tabelle 1; Sato et al. 1996). In anderen Patch-Test-Untersuchungen (Basketter 1997; Henkel 1996; Kästner 1977; Opdyke 1973b) ließ sich dies nicht verifizieren. Ebenso ließen sich keinerlei irritative Reaktionen bei wiederholten offenen Applikationen nach der Methodik von Burckhardt nachweisen. Lediglich im Duhring-Kammer-Skarifikationstest nach Frosch und Kligman wurde die Substanz als deutlich reizend eingestuft. Bei dieser Testmethode, die zur Überprüfung schwacher Reizstoffe entwickelt wurde, werden vor der Applikation der okklusiven Duhring-Kammer Exkoriationen der Haut durchgeführt (Frosch und Kligmann 1976, 1977)

Table 1. Reizwirkung von 1-Dodecanol beim Menschen
Test, Applikationsdauer, KollektivKonzentration, Vehikel, ReinheitWirkung bzw. Zahl positiver Reaktionen (Stärke der Reaktion), Zeitpunkt der AblesungLiteratur
Probanden
Patch-Test, semi-okklusiv, 4 hunverdünnt0/29Basketter et al. 1997
Patch-Test, semi-okklusiv, 4 hunverdünnt 20% SDS in Wasser0/20 4/20, nur leichte Reaktion, nicht signifikant stärker als bei 1-DodecanolHenkel 1996
Patch-Test, okklusiv, 24 h, Außenseite Oberarm50%ig in Vaseline0/4, Ablesung nach 24, 48 und 72 hKästner 1977
Patch-Test, okklusiv, 24 h0,5–2,0 M weiße Vaseline (ca. 11 bis 44%)geringfügig reizend (0–0,1 bei einer Skala von 0 bis 2), Ablesung nach 1 hSato et al. 1996
wiederholte offene Applikation, 60x in 30 min auf dieselbe Stelle am Unterarm5%ig, Lösemittel n.a.weder subjektive Beschwerden noch objektive Anzeichen einer ReizwirkungHenkel 1981 b
Patch-Test, okklusiv, 48 h4%ig in weißer Vaseline0/25Opdyke 1973b
Duhring-Kammer- Skarifikationstest, skarifizierte Haut, okklusiv, 1 x/d, 3 d,25%ig in Mineralöl,deutlich reizend (2,5–4 auf einer Skala von 0–4), nach 30 min nicht reizendFrosch und Kligman 1976
5–10 gesunde junge Kaukasier mit hoher IrritationsneigungKontrolle: Mineralöl
Patienten
Patch-Test, okklusiv, 40 konsekutive Patienten einer dermatologischen Klinik mit Ekzem, aber ohne Allergie gegenüber wollwachsalkoholhaltiger Salbengrundlage1%ig in CCl4, Reinheit n.a.nicht primär toxisch (reizend)Peter et al. 1969

Eine weitere Untersuchung mit Patch-Testung, in der sich zwischen den Ergebnissen der Positivkontrolle (20% Natriumdodecylsulfat) und denjenigen der Testgruppe kein signifikanter Unterschied ergab, wird wegen dieses methodischen Mangels nicht zur Bewertung herangezogen (Henkel 1996, 1999).

Bei wiederholter Anwendung ist mit Reizungen der Haut zu rechnen (Austrocknungsdermatose).

Zur Wirkung auf die Schleimhäute liegen keine Angaben vor.

3.3.4 Allergene Wirkung

Bei Hautgesunden ergaben sich weder aus einem Maximierungs- noch aus einem Patch-Test mit ausreichend hoher Konzentration in einem geeigneten Vehikel Hinweise auf allergene Wirkung (Kligman 1966, 1998; Komamura et al. 1997; Opdyke 1973a, 1973b) (Tabelle 2). Der Prozentsatz der positiven Reaktionen im Patch-Test von Patientenkollektiven variiert je nach Testkonzentration (z. B. sehr hohe Testkonzentrationen bei Auth et al. 1984), Vehikel und Selektion des Patientengutes. Bei den Patientenkollektiven handelte es sich entweder um Ekzempatienten oder Patienten mit anamnestisch oder klinisch manifesten venösen Ulzera oder Stauungsekzemen der Unterschenkel. Bei den konsekutiven Testungen von Patienten mit bestehenden Ekzemen unterschiedlicher Genese (Hjorth und Trolle-Lassen 1963; Peter et al. 1969) können einerseits die zahlreichen positiven Reaktionen durch eine herabgesetzte Irritationsschwelle, die zu falsch-positiven, in Wahrheit irritativen, Reaktionen geführt hat, erzeugt worden sein (Kligman 1998). Andererseits finden sich in diesen konsekutiven Teststudien keinerlei Angaben über die tatsächliche klinische Relevanz der gefundenen Reaktionen. Zusätzlich liegt bei diesen Patienten erkrankungsbedingt eine gestörte Hautbarriere vor, die die Penetration von potentiellen Allergenen und damit eine Sensibilisierung erleichtert. Bei Patienten mit Ulkusanamnese kann zusätzlich die okklusive Einwirkung von Lokaltherapeutika eine Rolle spielen.

Table 2. Sensibilisierende Wirkung von 1-Dodecanol beim Menschen
Test, Applikationsdauer, KollektivKonzentrationa, Vehikel, ReinheitWirkung bzw. Zahl positiver Reaktionen (Reaktionsstärke), Zeitpunkt der AblesungLiteratur
  1. a

    Empfohlene Testkonzentration: 5%ig in weißer Vaseline (Fisher 1973; Maibach et al. 1980)

Probanden
Maximierungstest4%ig in weißer Vaseline0/25Kligman 1966
Patienten
Patch-Test nach ICDRG- Standard, 24 h, 51 (24 ♀/27 ♂)/ 171 Patienten einer Hautklinik mit positivem Patch-Test auf 30% Wollwachs in Vaseline und Kontaktekzem, überwiegend nach Anwendung externer Therapeutika, und Verdacht auf Sensibilisierung gegenüber Salbengrundlagen30%ig in weißer Vaseline, Reinheit n.a.13/51 (1+), 9/51 (2+ oder 3+), Skala: 0 bis 4+, klinisch relevant; Ablesung nach 24, 48 und 72 hAuth et al. 1984
Patch-Test, konsekutive Ekzem-Patienten einer Hautklinik mit Kontakt zu kosmetischen oder medizinischen topischen Zubereitungen, k. w. A.5%ig in Vaseline 10%ig in Vaseline Reinheit >95%4/1664 15/1664 jeweils nicht reizende Konzentration, k. w. A.Hjorth und Trolle- Lassen 1963
Patch-Test, 48 h, Patienten einer Hautklinik mit Verdacht auf Allergie durch topische Zubereitungen, 108 ♀, 38 ♂5%ig in Vaseline Reinheit >99%0/146; Ablesung an d 2, 3 und 7Tosti et al. 1996
Patch-Test, k. w. A., konsekutive Patienten einer dermatologischen Klinik mit nachgewiesener Allergie gegenüber wollwachsalkoholhaltiger Salbengrundlage1%ig in Tetrachlorkohlenstoff, Reinheit n.a.ca. 16% von 30 (48 h); unklar, ob mehrere Ablesungen durchgeführt wurden, um Crescendo-Reaktionen zu beobachtenPeter et al. 1969
Fallberichte
Patch-Test, Patientin mit Tinea pedis und Ulcus cruris und über 2 Jahre bestehendem Kontaktekzem auf 1-Dodecanolhaltige topische Medikamente20%ig in weißer Vaseline, Reinheit n.a.negativ, k.w.A.Ishiguro und Kawashima 1991
Patch-Test, 48 h, Patient mit juckenden Läsionen am Amputationsstumpf nach Anwendung einer Creme mit geringen Mengen an 1-Dodecanol23,1%ig in Vaseline, Reinheit 99,6%negativ; Ablesung nach 48 und 72 hKomamura et al. 1997

Inwieweit Verunreinigungen für positive Reaktionen auf 1-Dodecanol verantwortlich sind, ist aus den vorliegenden Untersuchungen nicht zu entnehmen, da Angaben zum Reinheitsgrad in den meisten Publikationen fehlen.

4 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  6. Bewertung
  7. Literatur

4.1 Akute Toxizität

4.1.1 Inhalative Aufnahme

63 Sprague-Dawley-Ratten wurden 6 Stunden lang gegenüber einem Aerosol von 1050 mg 1-Dodecanol/m3 exponiert (siehe Abschnitt 3.1). Bei allen Tieren wurde verminderte Aktivität, bei einigen Tieren Dyspnoe beobachtet. Alle Tiere überlebten. Bei der Sektion (nur Lungen und Trachea) waren die meisten Tiere unauffällig. Nur bei wenigen Tieren fanden sich geringfügige unzusammenhängende flächige Lungenhämorrhagien (Ulrich und Marhold 1979).

4.1.2 Orale Aufnahme

Die akute orale Toxizität von 1-Dodecanol ist sehr gering (Tabelle 3). In einer Untersuchung mit technischem 1-Dodecanol an jeweils 7 Kaninchen und Ratten, die die orale Applikation von bis zu 36 ml/kg KG (29900 mg/kg KG) überlebten hatten, waren die untersuchten Organe makroskopisch und mikroskopisch unauffällig (k.w.A.). Bei einer Ratte, die 6 Tage nach oraler Applikation von 36 ml/kg KG starb, fand man eine fettige Degeneration der Leber und konfluierende Bronchopneumonie (Rowe und McCollister 1982). In einer anderen Untersuchung nach OECD-Richtlinie 401 wurden ca. 20 Minuten nach Applikation von 5000 mg/kg KG in Form einer wässrigen Suspension per Schlundsonde stark gesträubtes Fell und leichte Sedierung beobachtet. Die Symptome waren 24 Stunden p.a. völlig abgeklungen. Andere Symptome wurden weder in den ersten 24 Stunden noch am 7. bzw. 14. Tag p.a. festgestellt. Alle Tiere überlebten. Bei der Sektion waren die inneren Organe und Körperhöhlen unauffällig (Henkel 1981 a).

Table 3. Akute orale Toxizität von 1-Dodecanol
 LD50 [mg/kg KG]Literatur
Ratte33 220 (≙ 40 ml/kg KG)Procter & Gamble 1999
Ratte>10600 (≙>12,8 ml/kg KG)Rowe und Collister 1982
Kaninchen>29900 (≙>36 ml/kg KG)Treon 1963
Ratte>10600Lington und Bevan 1994
Ratte>26500Egan und Portwood 1974;
Noweck und Ridder 1987
Ratte>5000Henkel 1981 a
Maus>3125Henkel 1981 b
4.1.3 Dermale Aufnahme

Die LD50 nach epikutaner Applikation auf Meerschweinchenhaut betrug >10 ml/kg KG (8310 mg/kg KG) (Rowe und McCollister 1982).

4.1.4 Sonstige Aufnahmewege

Nach erzwungener Aspiration von 0,2 ml 1-Dodecanol starben 7/10 Sprague-Dawley-Ratten innerhalb 7 bis 30 Minuten p. a. und je 1 Tier 5 bzw. mehr als 5 Stunden p. a. an Lungenödemen (Vergleich Methanol: 1/10, Ethanol 5/10 innerhalb weniger Minuten bzw. 6,5 Stunden). Das durchschnittliche Lungengewicht war im Vergleich zu dem unbehandelter Tiere mehr als verdreifacht. Makroskopisch fanden sich massive, ausgedehnte, schwere Blutungen in den Lungen. Die Lungen waren dunkelrot wie nach Kerosin-Aspiration (Gerarde und Ahlstrom 1966).

Die LD50 nach intraperitonealer Applikation bei der Ratte wird mit 800 bis 1600 mg/kg KG angegeben (k.w.A.; Rowe und McCollister 1982).

4.1.5 Subakute, subchronische und chronische Toxizität
4.1.5.1 Inhalative Aufnahme

Hierzu liegen keine Informationen vor.

4.1.5.2 Orale Aufnahme

Gruppen von je 12 männlichen und weiblichen Wistar-Ratten erhielten 8 Wochen lang 1500, 7500 oder 30000 mg 1-Dodecanol (99%) pro kg Futter (ca. 100, 500 und 2000 mg/kg KG und Tag). Im Untersuchungszeitraum fanden sich keine Effekte auf Körpergewicht, Futteraufnahme und -verwertung sowie auf die absoluten und relativen Organgewichte. Bei der Sektion der Kontroll- und Hochdosisgruppe waren alle Tiere makro- und mikroskopisch unauffällig. Bei den männlichen Tieren wurde zusätzlich das Blut hämatologisch und biochemisch untersucht. Dabei wurde eine dosisabhängige Abnahme der Gesamtzahl der Leukozyten bei 500 und 2000 mg/kg KG und Tag sowie des Triglyceridspiegels bei 2000 mg/kg KG und Tag festgestellt. Ein daraufhin durchgeführtes Differentialblutbild spiegelte diese Veränderungen nicht wider. Der NOAEL in dieser Studie beträgt 100 mg/kg KG und Tag bezüglich der Veränderungen der Zahl der Leukozyten (Danish National Food Agency 1992).

Eine Untersuchung, in der 10% 1-Dodecanol im Futter bei männlichen Wistar-Ratten den Tod aller Tiere nach 12 Tagen bewirkten, während 5% 1-Dodecanol gut vertragen wurden, wird nicht zur Bewertung herangezogen, da die einzigen Parameter Körpergewichts-Entwicklung und Letalität waren und zu wenig Tiere untersucht wurden (k.w.A.; Yoshida et al. 1971).

4.1.5.3 Intraperitoneale Aufnahme

500 mg 1-Dodecanol/kg KG i.p. waren die maximale tolerierte Dosis in einer Dosisfindungsstudie für einen Kanzerogenitäts-Kurzzeittest (Abschnitt 4.6), in der je 15 A/ He-Mäusen/Dosisgruppe und Geschlecht eine Lösung von 1-Dodecanol in redestilliertem Tricaprylin 3×/Woche über einen Zeitraum von 8 Wochen injiziert wurde. Die mikro- und makroskopisch untersuchten Organe umfassten Lungen, Leber, Nieren, Milz, Thymus, Darm, Speichel- und endokrine Drüsen (k.w.A.; Stoner et al. 1973).

4.2 Wirkung auf Haut und Schleimhäute

4.2.1 Haut

Die Reizwirkung von 1-Dodecanol bei einmaliger Applikation ist gering (Tabelle 4). Das Kaninchen als empfindlichste Spezies reagierte gegenüber unverdünntem 1-Dodecanol mit einer leichten bis mäßigen Hautreizwirkung. Während auch 50% 1-Dodecanol in Vaseline bei Kaninchen noch mäßig reizend wirkten, reagierten Meerschweinchen und die haarlose Maus in derselben Untersuchung nur vereinzelt mit einer geringen Reizung. Diese sehr unterschiedliche Empfindlichkeit der einzelnen Spezies läßt sich möglicherweise mit der unterschiedlichen Permeabilität der Haut erklären (Bartek et al. 1972; Hopf 1971; Kästner 1977; Motoyoshi et al. 1979; Phillips et al. 1972). Nach wiederholter Applikation von unverdünntem 1-Dodecanol wurde bei der Ratte, einer ebenfalls empfindlichen Spezies mit wesentlich höherer Permeabilität der Haut als der Mensch, eine deutliche Schädigung der Haut beobachtet (Bartek et al. 1972; Rieger et al. 1964).

Table 4. Reizwirkung von 1-Dodecanol auf die Haut von Kaninchen, Meerschweinchen, Ratten und haarlosen Mäusen
Spezies, Test, Applikationsort, EinwirkzeitKonzentration, Vehikel, ReinheitWirkung (Stärke der Reaktion); Zeitpunkt der AblesungLiteratur
  1. a

    Tab. 4. (Fortsetzung)

  2. b

    Bewertung nach OECD: PII: 0–0,5 nicht reizend; 06–3,0 leicht reizend; 3,1–5,0 mäßig reizend; 5,1–8,0 stark reizend

einmalige Applikation
Kaninchen Draize-Test, 24 hn.a.mäßig reizend (PIIb4,6/8)Procter & Gamble 1997
Patch-Test, 24 h, geschorene Rückenhaut50%ig in Vaselinemäßig reizend, Score: 4/5; 24, 48 und 72 h p.a.Kästner 1977
FDA-Methode, okklusiv, 24 hunverdünnt 50%ig in Squalen 50%ig in Rizinusöl 50%ig in TriethylcitratPIIb2,9/8 PIIb1,7/8 PIIb0,6/8 PIIb1,4/8 alle leicht reizend; 1, 24 und 48 h p.a., Bewertung nach OECD 404 leicht reizendIwata et al. 1987
Patch-Test, 4 h5%ig, Lösemittel n.a.Henkel 1981 b
Meerschweinchen Patch-Test, 24 h, geschorene Rückenhaut50%ig in Vaselinenur bei einigen Tieren angedeutete, rasch abklingende Reaktionen, Score 2/5, geringfügig reizend; 24, 48 und 72 h p.a.Kästner 1977
haarlose Maus Patch-Test, 24 h, Rückenhaut50%ig in Vaselinenur bei einigen Tieren angedeutete, rasch abklingende Reaktionen, Score 2/5, geringfügig reizend; 24, 48 und 72 h p.a.Kästner 1977
FDA-Methode, okklusiv, 24 h,unverdünnt 50%ig in Squalen 50%ig in Rizinusöl 50%ig in TriethylcitratPIIb2,1/8 PIIb1,8/8 PIIb1,2/8 PIIb1,3/8Iwata et al. 1987
  alle leicht reizend; 1, 24 und 48 h nach Entfernen des Pflasters, Bewertung nach OECD 404
wiederholte Applikation   
Ratte  
8 Wo, k.w.A.unverdünnt 100, 500 oder 2000 mg/kg KG„Abschürfung” der Haut, k. w. A.Danish National Food Agency 1992
haarlose Maus 2x/d, 10 Arbeitstage, keine Lösemittelkontrolle5%ig, k. w. A.leichte Reizwirkung; 24, 48 und 72 h p. a.Henkel 1981 b
4.2.2 Auge

Die Reizwirkung am Kaninchenauge nach Draize war bei Anwendung von unverdünntem 1-Dodecanol und von Gemischen von 1-Dodecanol mit 1-Tetradecanol gering (Tabelle 5).

Table 5. Augenreizwirkung von 1-Dodecanol beim Kaninchen
TestKonzentration, Vehikel, ReinheitWirkungLiteratur
  1. a

    Bewertung nach OECD: PII (primärer Reizindex): 0–10 nicht reizend; 11–25 leicht reizend; 25–56 mäßig reizend; 57–110 stark reizend

OECD- Richtlinie 405unverdünnt, technischnicht reizendHenkel 1988
Draize-Test. k. w. A.26,7/110, mäßig reizendaProcter & Gamble 1999
Draize-Test, ungespültes Kaninchenauge70%ig mit 30% 1-Tetradecanoleben wahrnehmbare Rötung der Konjunktiven, 2 und 6, nicht aber 24 Stunden p. a.Henkel 1980
Draize-Test 0,1 ml1-Dodecanol und 1-Tetradecanol1 h: 9,3/100; nicht reizendProcter & Gamble 1999
Draize-Test, k. w. A.5%, Lösemittel n. a.geringfügig reizend, 2 und 24 h p.a.: konjunktivale Reaktionen weniger als 10% der maximal möglichen Reaktion, 48 h p. a.: Konjunktiven unauffällig, Cornea und Iris zu allen Zeitpunkten unauffälligHenkel 1981 b

4.3 Allergene Wirkung

Das Sensibilisierungspotential einer 1-Dodecanol-Mischung wurde vor und nach Hydrierung (s. hierzu „Herstellung”) an Meerschweinchen getestet, die zuvor mit dem Rohmaterial sensibilisiert worden waren (k.w.A.). Die 1-Dodecanol-Mischung vor Hydrierung, aufgenommen in Wasser, ergab im Patch-Test (Konzentration 0,33%, 6 Stunden, Ablesung nach 24 und 48 Stunden) bei keinem der 5 vorsensibilisierten Tiere eine Hautreaktion. Hingegen ergab eine Lösung der 1-Dodecanol-Mischung vor Hydrierung, aufgenommen in 80% Ethanol, bei 3 von 5 Tieren eine positive Reaktion (Konzentration 0,33%, 4 Stunden, Ablesung nach 24 und 48 Stunden). Unter diesen Bedingungen führte 1-Dodecanol nach Hydrierung ebenfalls zu positiven Kreuzreaktionen (Procter & Gamble 1999).

4.4 Reproduktionstoxizität

In einer 1-Generationen-Studie wurde 99%iges 1-Dodecanol 14 Tage lang in Dosen von 100, 500 oder 2000 mg/kg KG und Tag an männliche und weibliche Wistar-Ratten verfüttert. Im Untersuchungszeitraum von 8 Wochen waren die Trächtigkeitsraten ebensowenig signifikant verändert wie die Dauer der Trächtigkeit. Die Zahl der Nachkommen pro Wurf, das Gewicht der Nachkommen sowie Geschlechtsverteilung und Zahl der Lebendgeborenen an den Tagen 1 bis 5 nach Geburt entsprachen denen der undosierten Kontrollgruppe (Danish National Food Agency 1992).

4.5 Genotoxizität

4.5.1 In vitro

1-Dodecanol war im Salmonella-Mutagenitätstest an den Stämmen TA98, TA100, TA1535, TA1537 und TA1538 in An- und Abwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems (S9-Fraktion aus den Lebern Aroclor 1254-behandelter Ratten) in Konzentrationen von 4, 20, 100, 500 oder 2500 µg/Platte als Suspension in Wasser unter Zuhilfenahme von Tween 80 nicht mutagen. Ab 100 µg/Platte wirkte 1-Dodecanol toxisch (Henkel 1982). 90%iges 1-Dodecanol war nicht mutagen im Salmonella-Mutagenitätstest an den Stämmen TA98, TA 100, TA1535, TA1537 und TA 1538 und bei E. coli (WP2uvrA) jeweils in An- und Abwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems (S9-Fraktion aus den Lebern mit polychlorierten Biphenylen (KC 500) behandelter Ratten), jeweils in Konzentrationen von 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1; 5; 10 oder 50 µg/Platte in DMSO. Bei TA1535 wurde Wachstumshemmung ab 10 µg/Platte, bei den anderen Stämmen ab 50 µg/Platte beobachtet (Shimizu et al. 1985).

4.5.2 In vivo

In einem Mikrokerntest an der Maus nach OECD-Richtlinie 474 war nach oraler Applikation von 5000 mg 1-Dodecanol/kg KG in Erdnussöl per Schlundsonde keine signifikant erhöhte Inzidenz an Mikrokernen zu beobachten. Die untersuchte Charge war zu 100% rein. Es waren weder erhöhte Mortalität noch Minderung des Verhältnisses polychromatischer zu normochromatischer Erythrozyten zu beobachten (Henkel 1992).

4.6 Kanzerogenität

Nach Applikation von 1 Tropfen (ca. 20 µl) einer 20%igen Lösung von 1-Dodecanol (Reinheit gaschromatograpisch 97%, Verunreinungen überwiegend Homologe) in Cyclohexan 3x/Woche über einen Zeitraum von 60 Wochen auf die zuvor mit Dimethylbenz [a]anthracen initiierte Haut von Mäusen entwickelten sich bei 2/30 Mäusen je 1 Papillom nach 39 bzw. 49 Wochen. Es wurde eine nicht-initiierte Kontrolle mitgeführt, bei der keine Papillome auftraten. Die Dosis pro Applikation betrug 160 mg/kg KG. Die Haut an der Applikationsstelle war bis zur 12. Woche stark gereizt, normalisierte sich jedoch nach der 20. Woche wieder. Die beobachtete Wirkung war im Vergleich zu den Ergebnissen mit anderen Stoffen, darunter bekannten Tumorpromotoren oder stark reizenden Stoffen, schwach ausgeprägt. Statistische Signifikanzen wurden nicht angegeben. Diese geringe Inzidenz dürfte jedoch kaum signifikant gewesen sein. Angaben zu nur initiierten Tieren fehlen (Gilbert und Sice 1960; Sicé 1966).

Je 20 C3H/He-Mäuse wurden zweimal pro Woche epikutan gegenüber jeweils 50 mg einer Lösung von 0,05 oder 0,2% Benzo[a]pyren in Decalin, die mit 0, 10, 20, 30, 40, 50, 75 oder 100% 1-Dodecanol versetzt war, exponiert. Die Zeit bis zum Auftreten maligner Hauttumoren verkürzte sich dosisabhängig: mit 0,05% Benzo[a]pyren in 1-Dodecanol (100%) traten erste Tumoren bereits nach 26 Wochen auf, während mit 0,05% Benzo[a]pyren in Dekalin ohne 1-Dodecanol eine Latenzzeit von 63 Wochen beobachtet wurde. In der 0,2% Benzo[a]pyrengruppe betrug die Latenzzeit bei nicht gegenüber 1-Dodecanol exponierten Tieren 42 Wochen und bei 100% 1-Dodecanol 22 Wochen. Dieser kokanzerogene Effekt war am deutlichsten ausgeprägt bei niedrigen Konzentrationen an Benzo[a]pyren (0,05%) und an 1-Dodecanol (10 und 20%). Bei einer Exposition gegenüber 50% 1-Dodecanol in Dekalin ohne Benzo[a]pyren entwickelten sich bei den Tieren ebensowenig Hauttumoren wie bei einer Exposition gegenüber 0,002% Benzo[a]pyren in Dekalin (Bingham und Falk 1969).

Die Haut von 50 weiblichen ICR/Ha-Swiss-Mäusen wurde dreimal pro Tag über einen Zeitraum von 440 Tagen mit 5 µg Benzo[a]pyren/0,1 ml Aceton mit und ohne 10 mg destillativ gereinigtem 1-Dodecanol bepinselt. Bei 21 Mäusen traten 27 Papillome und bei 13 Mäusen Plattenepithelkarzinome auf. Die alleinige Gabe von Benzo[a]pyren induzierte 26 Papillome bei 16 Mäusen und bei 12 Mäusen Plattenepithelkarzinome. Während das erste Papillom bei den mit Benzo[a]pyren und 1-Dodecanol behandelten Tieren nach 226 Tagen auftrat, entwickelte sich das erste in der nur mit Benzo[a]pyren behandelten Gruppe bereits nach 210 Tagen. Keines der 50 Tiere, die gegenüber 1-Dodecanol allein exponiert waren, entwickelte Tumoren. Damit hatte 1-Dodecanol in diesem Versuch keinen Effekt auf die absolute Tumorrate (27 Papillome und 13 Plattenepithelkarzinome gegenüber 26 und 12 in der initiierten Lösemittelkontrollgruppe), wogegen die Zahl der papillomtragenden Tiere in der mit 1-Dodecanol behandelten Gruppe mit 21 gegenüber 16 erhöht waren. Die Papillome traten jedoch verzögert auf. Nach Meinung der Autoren der Untersuchung ist 1-Dodecanol ein schwaches bis mäßiges Kokanzerogen (van Duuren und Goldschmidt 1976).

In einem Kanzerogenitäts-Screening auf Lungen-Adenome nach Shimkin war bei je 15 A/He-Mäusen pro Geschlecht und Dosisgruppe, denen 3x/Woche über einen Zeitraum von 8 Wochen 100 bzw. 500 mg 1-Dodecanol/kg KG in Tricaprylin intraperitoneal injiziert worden waren, bei Beendigung der Studie 24 Wochen nach der ersten Applikation kein Anstieg der Lungentumorrate zu beobachten (Stoner et al. 1973). Diese Methode ist jedoch kein gebräuchlicher Test, da substanzklassenspezifisch und kein validierter Kanzerogenitätsbioassay.

4.7 Sonstige Wirkungen

315 Wistar-Ratten erhielten täglich über einen Zeitraum von ≥2 Monaten 4 ml 1-Dodecanol /kg KG (3300 mg/kg KG) per Schlundsonde. 4 Tiere wurden seziert. Nach einem Monat waren zum einen einige Hepatozyten mit kleinen Mitochondrien mit schwach entwickelten Cristae, zum anderen mit vergrößerten Mitochondrien mit gut ausgebildeten Cristae zu beobachten. Andere mikroskropische Effekte waren eine Proliferation des glatten endoplasmatischen Retikulums sowie eine Zunahme der Zahl an Lysosomen und Microbodies (Wakabayashi et al. 1991).

Eine Untersuchung zum Einfluss von i.p. verabreichtem 1-Dodecanol auf die Lebensspanne von Mäusen mit Ehrlich-Ascites-Zell-Transplantaten wird wegen zu geringer Tierzahlen (n=4/Gruppe) nicht zur Bewertung herangezogen (Ando et al. 1972).

5 Bewertung

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  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  6. Bewertung
  7. Literatur

Erfahrungen beim Menschen, aus denen ein MAK-Wert abgeleitet werden könnte, liegen nicht vor. Studien zur wiederholten inhalativen Applikation fehlen ebenfalls. Der NOAEL in einer 8-Wochen-Fütterungsstudie an der Ratte beträgt 100 mg/kg KG und Tag. Abgeleitet wird dieser NOAEL aus einer dosisabhängigen Abnahme der Gesamtzahl der Leukozyten, die sich im Differentialblutbild nicht widerspiegelte. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die lokale Wirkung von 1-Dodecanol den empfindlichsten Endpunkt darstellt. Wegen der hierzu fehlenden Informationen kann kein MAK-Wert aufgestellt werden. Die Substanz wird in Abschnitt II b der MAK- und BAT-Werte-Liste geführt.

Eine Markierung mit „Sh” ist nicht zu begründen, da es sich bei 1-Dodecanol sehr wahrscheinlich um ein unbedeutendes Allergen handelt. Einerseits wurden trotz der weiten Verbreitung der Substanz nur verhältnismäßig wenige Fälle beobachtet; andererseits liegen zwar Studien aus mehreren unabhängigen Zentren vor, jedoch überwiegend ohne Angaben zur klinischen Relevanz. Darüber hinaus sind beobachtete Sensibilisierungen überwiegend an das Vorliegen von Vorerkrankungen, nämlich anamnestische oder klinisch manifeste Stauungsekzeme der Unterschenkel bzw. venöse Ulzera, gebunden. Valide Tierversuche hierzu liegen nicht vor. Zur sensibilisierenden Wirkung auf die Atemwege liegen auch keine Informationen vor.

Eine Markierung mit „H” ist nicht zu begründen, da 1-Dodecanol zwar durch die Haut resorbiert wird, aber wenig toxisch ist.

Literatur

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  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik
  5. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
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