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Nikotin [MAK Value Documentation in German language, 2003]

Documentations and Methods

Published Online: 31 JAN 2012

DOI: 10.1002/3527600418.mb5411d0037

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

How to Cite

2012. Nikotin [MAK Value Documentation in German language, 2003]. The MAK Collection for Occupational Health and Safety. 1–17.

Publication History

  1. Published Online: 31 JAN 2012
MAK-Wert (2003)

nicht festgelegt, vgl. Abschn. II b der MAK- und BAT-Werte-Liste

Spitzenbegrenzung

-

Hautresorption (2003)

H

Sensibilisierende Wirkung

-

Krebserzeugende Wirkung

-

Fruchtschädigende Wirkung

-

Keimzellmutagene Wirkung

-

BAT-Wert

-

Chemische Bezeichnung

1-Methyl-2-(3-pyridyl)pyrrolidin

CAS-Nr.

54–11–5

Formel
  • original image

C10H14N2

Molmasse

162,23

Schmelzpunkt

< − 80°C

Siedepunkt

247°C

Dichte bei 20°C

1,0097 g/cm3

Dampfdruck bei 20°C

0,057 hPa

log Pow

1,17

1 ml/m3 (ppm)6,7 mg/m3

1 mg/m30,15 ml/m3 (ppm)

Die vorliegende Begründung basiert hauptsächlich auf einer Zusammenstellung toxikologischer Daten zu Nikotin (NL Health Council 2003). Aufgrund von Mischexposition wurden alle Daten, die im Zusammenhang mit Rauchen oder Passivrauchen und Nikotin erhoben wurden, bei der Bewertung nicht berücksichtigt.

Nikotin findet therapeutische Anwendung zur Rauchentwöhnung, gegen ulcerative Kolitis, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Ebenso werden Nikotin und seine Salze als Insektizid eingesetzt.

1 Allgemeiner Wirkungscharakter

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

Nikotin wird schnell resorbiert und metabolisiert. Als Hauptmetabolit wird Cotinin mit dem Harn ausgeschieden. Auch starke Raucher werden über Nacht nikotinfrei.

Nikotin hat Einfluss auf die Herzfrequenz und den Blutdruck, wobei bei geringen Dosen die erregende Wirkung überwiegt. Weiterhin wirkt es auf den Magen-Darm-Trakt und auf das Zentralnervensystem. Ob es zu einer erregenden Wirkung oder zu einer Hemmung des Kreislaufs und des Zentralnervensystem kommt, hängt von der Dosis, der Applikationsart und der Applikationsdauer ab. Bei toxischen Dosen folgt der zentralen Erregung Hemmung, z. B. zentrale Hemmung der Atmung. Ca. 60 mg sind für den Menschen tödlich. Nach wenigen Minuten tritt der Tod durch Atemlähmung ein.

Nikotin wird gut über die Haut aufgenommen. Dermale Exposition führt zu Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Die dermale LD50 bei Ratte und Kaninchen und die orale LD50 bei Ratte und Maus sind niedrig. Nikotin reizt die Nasenschleimhaut. Nikotin erwies sich im 2-Jahresinhalationsversuch an weiblichen Ratten als nicht kanzerogen. Ein mutagenes Potential in vitro ist bisher für Nikotin nicht nachgewiesen, ein klastogenes Potential kann nicht ausgeschlossen werden. In vivo erwies sich Nikotin als klastogen.

Nach subcutaner und nach oraler Applikation waren bei der Ratte die Fertilität beeinflusst, und es traten reproduktionstoxische Effekte vor allem an der Lunge auf.

2 Wirkungsmechanismus

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  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

Nikotin bindet an die sogenannten Nikotinrezeptoren, die auf vielen Neuronen vorkommen, und löst dort je nach Dosis die unterschiedlichen Reaktionen auf Herz/Kreislauf, ZNS und Magen-Darm-Trakt aus. Nikotin kann gut die Blut-Hirn-Schranke passieren.

3 Toxikokinetik und Metabolismus

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  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung

Nikotin wird sowohl nach dermaler, als auch nach inhalativer und oraler Applikation gut resorbiert.

Mensch

12 männlichen Rauchern wurde innerhalb von 24 Stunden abwechselnd an Arm, Brust und Rücken ein Nikotin-Pflaster mit 78 mg Nikotin aufgeklebt. Die dermale Resorption betrug 14 mg innerhalb von 24 Stunden. Innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Applikation wurden Plasmakonzentrationen von 11–14 ng/ml erreicht. Die Nikotinspiegel nahmen innerhalb der nächsten 2 bis 4 Stunden langsam ab und blieben konstant bis zur Entfernung des Nikotin-Pflasters nach 24 Stunden. Nach 32 Stunden wurden mittlere Nikotinkonzentrationen im Blut von 1,0; 1,5 und 1,6 ng/ml (Applikationsort Arm, Rücken oder Brust) bestimmt. Es machte keinen Unterschied, in welcher Reihenfolge das Pflaster auf die genannten Körperteile aufgeklebt wurde. Die 24stündige Abstinenzperiode vor Applikation des Nikotin-Pflasters reichte aufgrund der hohen Halbwertszeit des Cotinins für eine ausreichende Clearance des Cotinins aus dem Plasma nicht aus. Vor Applikation des Nikotin-Pflasters wurden in von Arm, Rücken und Brust entnommenen Proben mittlere Cotinin-Plasmakonzentrationen von 75, 78 und 85 ng/ml bestimmt, die nach Applikation des Nikotinpflasters über 24 Stunden stetig auf Werte von 150, 162 und 155 ng/ml anstiegen. Die Abnahmerate der Cotininkonzentrationen war nicht davon beeinflusst, in welcher Reihenfolge das Pflaster auf die genannten Körperteile aufgeklebt wurde (Gorsline et al. 1992).

17 weibliche Nichtraucher waren gegen Konzentrationen von 40 bis 200 µg Nikotin /m3 exponiert. Resorbiert wurden 60–80% (Mittelwert 71,3±10,2%) unabhängig von der Konzentration (Iwase et al. 1991).

Die Halbwertszeit von Nikotin im Urin wurde bei nichtrauchenden, in der Tabakindustrie tätigen Arbeiterinnen mit 8,4 Stunden bestimmt. Die maximale Konzentration wurde bei Schichtende gefunden (Hu et al. 1994).

Ratte

3 Tage nach dermaler Applikation von 0,54 oder 2,68 µmol/cm2 (0,09 oder 0,44 mg/cm2) wurden 83–88% resorbiert (Shah et al. 1987).

Weibliche F-344-Ratten erhielten 2,3; 86,9; 435 mg 14C-Nikotin/cm2 in Aceton okklusiv auf die rasierte Rückenhaut. Nach 72 Stunden wurden die Tiere getötet, und die Penetration betrug zu diesem Zeitpunkt 75, 83 und 86 % (Hall et al. 1988).

Nach i.v. Bolusgabe oder konstanter Infusion von 3H-Nikotin an Ratten wurden eine Stunde nach Beendigung der Applikation die höchsten Konzentrationen in der Niere gefunden, unabhängig von der Applikationsart. Hohe Konzentrationen waren in der Speicheldrüse (14–16%), der Nebenniere (8–11%), der Milz (11–13%), im Gastrointestinaltrakt (4–12%) und in den Hoden (4–6%). Nach konstanter Infusion war die Retention von Nikotin in Speiseröhre, Magen, Milz, Caecum, Bauchspeicheldrüse, Hoden, Herz und Muskel signifikant höher als nach Bolusgabe. Weiterhin war die Blutkonzentration 6 mal höher als nach Bolusgabe (Chowdhury et al. 1993).

3.2 Metabolismus

Nikotin wird vom Cytochrom-P450-Enzymsystem zu Nikotin-N-oxid und Cotinin oxidiert. Cotinin kann weiter zu 3-Hydroxycotinin hydroxyliert werden. Cotinin, 3-Hydroxycotinin und Nikotin selbst werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. Alle Metaboliten wurden im Urin des Menschen nachgewiesen (Berkman et al. 1995).

4 Erfahrungen beim Menschen

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  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

4.1 Einmalige Exposition

Unter dem Begriff „green tobacco sickness” wurde eine Vielzahl von akuten Vergiftungsfällen nach dermaler Exposition gegen Nikotin, das von Arbeitern beim Ernten der Tabakblätter aufgenommen wurde, berichtet. Die Krankheit kann schon nach wenigen Stunden eintreten und ist von kurzer Dauer. Sie ist charakterisiert durch Übelkeit, Erbrechen, Schwäche, Schwindel, Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Da keine Angaben zur Expositionshöhe und -dauer vorliegen, eignen sich die Studien nicht für die Ableitung eines MAK-Wertes (Ballard et al. 1995; Ghosh et al. 1986).

12 männlichen Rauchern wurde innerhalb von 24 Stunden abwechselnd an Arm, Brust und Rücken ein Nikotin-Pflaster mit 78 mg Nikotin aufgeklebt (vgl. Kapitel 3.1). Nach 4 Stunden waren die Herzschlagfrequenz und der systolische Blutdruck signifikant erhöht (Gorsline et al. 1992).

0,01 ml einer Lösung von 0–64 mg Nikotin/ml wurde in einem Nebulizer zerstäubt und jeweils einmalig (ein Atemzug) gegen Nichtraucher eingesetzt. Bei 13 von 15 Probanden wurde bei einer Lösung mit 5,5 mg Nikotin/ml zweimaliges, bei einer Lösung von 15,8 mg Nikotin/ml fünfmaliges Husten beobachtet. Bei einem geschätzten Atemzugvolumen von 2 l und einer zerstäubten Menge von 0,055 bzw. 0,158 mg Nikotin pro Atemzug entspricht dies 27 bzw. 79 mg/m3. Die Wiederholung des Experiments an drei verschiedenen Tagen zeigte keine Änderung der Empfindlichkeit gegenüber Nikotin. 0–8 mg Nikotin/ml (bei einer zerstäubten Lösungsmenge von 0,01 ml pro Atemzug und einem geschätzten Atemzugvolumen von 2 l entspricht dies 0–20 mg/m3) über 5 Minuten erhöhten die Herzfrequenz und den Blutdruck und reduzierten die Temperatur der Haut (Hansson et al. 1994).

4.2 Wiederholte Exposition

Angaben zur wiederholten Exposition liegen nur nach therapeutischer Applikation vor, die zur Ableitung eines MAK-Wertes nicht geeignet sind.

4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute

Im Rahmen mehrerer Untersuchungen über die Wirksamkeit und die möglichen Nebenwirkungen von unterschiedlichen Nikotin-haltigen, transdermalen, therapeutischen Systemen (TTS; „Nikotin-Pflaster”) mit einer Nikotin-Freisetzung von 0,7–21,6 mg pro Tag wurde von mindestens der Hälfte der 183–664 Freiwilligen über Juckreiz, und von einigen auch über leichtes oder vorübergehendes Brennen an der Applikationsstelle berichtet. Erytheme wurden in einer Untersuchung bei 39% von 183 Freiwilligen und in einer weiteren Untersuchung bei 14% von 664 Personen mindestens zu einem Zeitpunkt während der Anwendung beobachtet (Anonym 1991; Eichelberg et al. 1989; Jordan 1992).

12 männlichen Rauchern wurde innerhalb von 24 Stunden abwechselnd an Arm, Brust und Rücken ein Nikotin-Pflaster mit 78 mg Nikotin aufgeklebt (vgl. Kapitel 3.1). 6 Stunden nach der Applikation traten bei einem Probanden Erytheme am Arm und bei einem weiteren Erytheme an Arm und Brust auf (Gorsline et al. 1992).

10 männlichen und 4 weiblichen Freiwilligen wurde 10 µl einer 1-, 10- und 50%igen Nikotin-Lösung offen auf den Unterarm über 2 bis 3 Tage appliziert (12 Raucher, 2 Exraucher). In der höchsten Konzentration traten bei 10 Freiwilligen schwere Irritationen auf (Bircher et al. 1991).

In einem Experiment an 10 freiwilligen Nichtrauchern (Expositionszeit: 20 msec) wurden folgende Grenzwerte ermittelt: Geruchsschwelle 2,0±1,4 ng/ml (2,0±1,4 mg/m3), für ein brennendes Gefühl in der Nase 6,5±3,8 ng/ml (6,5±3,8 mg/m3) und für ein schmerzhaftes Empfinden 17±18,5 ng/ml (17±18,5 mg/m3). Als Schwellenwert wurde diejenige Konzentration bezeichnet, bei der die Probanden zu 50% die entsprechende Wirkung empfanden (Hummel et al. 1992).

4.4 Allergene Wirkung

In einer Untersuchung zur Ursache der sensibilisierenden Wirkung von Nikotin-haltigen TTS wurden 10 männlichen und 4 weiblichen Freiwilligen, mit vorangegangener Hauterscheinungen bei der Anwendung des TTS, jeweils 10 µl 1%, 10% und 50% Nikotin in Wasser offen appliziert. Bei 5 der 14 Personen lag eine atopische Diathese vor, 12 Personen waren Raucher, 2 Personen ehemalige Raucher. Das Gesamt-IgE war bei 9 Personen über dem Normalbereich. Nach 20 Minuten wurde eine Sofortreaktion auf die 1%ige Testzubereitung (sowie auf 10% und 50%, jedoch ohne Reaktion auf 5% Nikotin-Sulfat) nur bei einer der 14 Personen registriert, während 3 weitere auf 10% eine fragliche sowie 4 und 2 Personen auf 50% Nikotin eine fragliche bzw. schwach positive Reaktion zeigten. Im 48-stündigen Epikutantest reagierte eine Person positiv auf 1% Nikotin (2+-Reaktion), 3 Personen (2+-Reaktion) und eine Person (1+-Reaktion) auf 10% Nikotin sowie diese 4 Personen und eine weitere Person deutlich oder stark positiv auf 50% Nikotin (2+- oder 3+-Reaktion). Die 50%ige Testzubereitung dürfte jedoch bereits zu fakultativ irritativen Reaktionen führen, da bei allen übrigen Probanden eine als irritativ interpretierte Reaktion beobachtet wurde. Die 10%ige Testzubereitung führte bei einer von 14 Personen zu einer irritativen Reaktion (Bircher et al. 1991). Auch in anderen Untersuchungen wurden auf eine 5- oder 10%ige Testzubereitung erythematöse, möglicherweise durch die vasodilatatorische Wirkung des Nikotins bedingte Reaktionen beobachtet (Andersen et al. 1991; von Bahr und Wahlberg 1997; Dwyer und Forsyth 1994).

Weitere Hinweise auf eine sensibilisierende Wirkung liefern einzelne Fallberichte sowie 3 Studien zur Effizienz und zu Nebenwirkungen von Nikotin-haltigen TTS, die jedoch nicht speziell zum Nachweis einer Nikotin-Sensibilisierung angelegt waren. Daher wurde bei den Personen mit Verdacht auf eine Sensibilisierung zwar eine Reexposition mit dem TTS und in einer Studie auch vergleichend mit einem Wirkstofffreien System, jedoch kein Epikutantest mit Nikotin durchgeführt (Tabelle 1). Darüber hinaus wurde jedoch auch über Sensibilisierung durch andere Komponenten des TTS, beispielsweise Methacrylate im Klebstoff berichtet (Dwyer und Forsyth 1994). Angaben zu einer Sensibilisierung der Haut durch den Umgang mit Nikotin als Arbeitsstoff liegen nicht vor.

Table 1. Berichte über vermutlich allergische Reaktionen auf Nikotin als Wirkstoff von transdermalen therapeutischen Systemen (TTS)
getestete PersonenTestmethode, Konzentration (Vehikel)ErgebnisKontakt/BemerkungenLiteratur
1 PatientinEpikutantest, 1%, 3%, 10%, 30% (Wasser)2+-Reaktion auf 3%-20% nach 72 h; keine Reaktion auf 1 %pruriginös-ödematöse Hautreaktion an der Applikationsstelle und an vorherigen Applikationsstellen nach 25-tägiger Anwendung eines TTS mit 14 mg Nikotin/ 24 h; ähnliche, sich auf Beine und Füße ausdehnende Symptome nach Nikotin- Kaugummi; erythematöse Sofortreaktion auf 3% und 10% Nikotin in WasserFärm 1993
3 PatientenEpikutantest, 1% und 10% (Wasser)bei allen positive Reaktion auf 10% nach 72 h oder 96 hbei 1 Patient auch positive Reaktion auf 1% Nikotin in Wasser; bei je 1 Patient auch erythematöse (Sofort-) Reaktion bzw. ekzematöse (Spät-) Reaktion bei der offenen Testung mit 10% Nikotin in WasserVincenzi et al. 1993
1 PatientEpikutantest, 5% (Wasser)positiv (k. w. A.)2–3 Tage nach Anwendung eines TTS mit 30 mg Nikotin Pruritus an der Applikationsstelle, später papulöse Reaktionen und Bläschen, zum Teil streuend; auch positive Reaktion bei Reexposition mit dem TTS; bei 2/4 Kontrollpersonen fragliche Reaktion auf 10% Nikotin in WasserOka et al. 2001
11 PersonenReexposition; TTS (7, 14 oder 21 mg/d)bei allen positive Reaktion (k. w. A.)6-wöchiger Anwendungstest mit 664 Freiwilligen und anschließender 6-wöchiger Ausschleichphase; bei 16 Personen Sensibilisierung vermutet; bei 11 Personen durch Reexposition bestätigtAnonym 1991
6 PersonenReexposition; TTS (0,72 und 1 mg/cm2/d)bei 6/6 positive Reaktion (k. w. A.)8-wöchiger Anwendungstest mit 183 Freiwilligen; bei 7 Personen Sensibilisierung aufgrund zunehmender Hauterscheinungen und Kinetik der Reaktionen vermutet; bei 6 Personen Reexposition durchgeführt; Diagnose (immun-)histologisch überprüft; bei 1/6 Personen auch Reaktion auf Wirkstoff-freies Pflaster; unvollständig dokumentiertEichelberg et al. 1989
186 PersonenReexposition; TTS (12,75 mg; 3,8 mg/d)bei 3/186 positive Reaktion (k w. A.)42-tägiger Anwendungstest mit 186 Freiwilligen (44 weitere beendeten die Studie vorzeitig); bei allen Personen 2-malige, 48-stündige Reexposition nach 2-wöchiger Pause; gleiche Bewertungskala für irritative und allergische Reaktionen verwendet und Abgrenzung allergischer von irritativen Reaktionen nicht ausreichend dokumentiertJordan 1992

Bei einem Patienten traten nach 3-tägiger Anwendung eines TTS mit 52,5 mg Nikotin /cm2 Fieber und Grippe-ähnliche Symptome auf, sowie nach 2 weiteren Tagen generalisiertes Erythem, Purpura-ähnliche Läsionen und Gelenkschmerzen. Anhand der histologischen Ergebnisse und der Ergebnisse der direkten Immunfluoreszenz folgerten die Autoren auf eine allergische Vaskulitis. Reexposition mit dem TTS führte nach einigen Tagen erneut zum Auftreten Purpura-ähnlicher Läsionen. Auch in einem zweiten Fall wurde Nikotin im TTS als Auslöser einer Vaskulitis angesehen. Diese Patientin wies ebenfalls Purpura-ähnliche Läsionen auf, jedoch keine weitere Symptomatik. Die Autoren konnten jedoch mögliche Reaktionen auf andere Bestandteile des TTS (u. a. Kokosnussöl und nicht näher definierte Polymere) nicht ausschließen (van der Klauw et al. 1996).

Weitere Berichte, in denen Nikotin als Hapten und Ursache einer seborrhoeischen Dermatitis durch Tabakrauch oder Kontakt mit Equisetum arvense, das geringe Mengen Nikotin enthält, beschrieben wurde (Sudan 1985; Sudan et al. 1984), sind wegen der Mischexposition und der unklaren Genese für die Bewertung nicht verwendbar.

Bei einem 19-jährigen Mann traten in den 10 Jahren nach Kontakt mit Tabakrauch generalisierter Juckreiz und nicht näher beschriebene (urtikarielle) Hauterscheinungen auf, sowie gelegentlich Lippenschwellung und gering ausgeprägte Dyspnoe. Im Pricktest reagierte der Patient nicht auf 10% Nikotin, jedoch im Intradermaltest auf 1% Nikotin (Vehikel n. a.) nach 10 Minuten mit einem deutlichen Erythem (40×30 mm), generalisiertem Juckreiz und Dyspnoe. Keine Reaktion wurde bei 10 zur Kontrolle intradermal mit 1% Nikotin getesteten, gesunden Personen beobachtet. Fünf Minuten nach einer 10-minütigen Reexposition mit einem 30 mg Nikotin enthaltenden TTS traten bei dem Patienten erneut generalisierter Juckreiz und gering ausgeprägte Dyspnoe auf. Obwohl die Autoren Nikotin als potenzielles Inhalationsallergen einstuften (Lee et al. 1998), lässt sich wegen der Mischexposition im Tabakrauch und wegen der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen des Nikotins allein aus diesen Ergebnissen keine immunologische Genese ableiten.

4.5 Nikotinabhängigkeit

Die tägliche Aufnahmemenge von Nikotin kann über den Hauptmetaboliten Cotinin im Speichel oder Blut gemessen werden. Bei Rauchern, die nur gelegentlich bzw. weniger als 5 Zigaretten am Tag rauchen, geht man davon aus, dass sie nicht „nikotinabhängig” sind und damit keine „Sucht” vorliegt, weil sie in der Regel problemlos mit dem Rauchen aufhören können. Der Cotininlevel im Blut beträgt zwischen 50 und 70 ng/ml Serum, wenn ca. 5 oder weniger Zigaretten am Tag geraucht werden. Das entspricht einer Nikotinaufnahme von ca. 4–6 mg/Tag. Die Autoren leiten daraus einen Grenzwert von 5 mg/Tag (0,07 mg/kg KG) ab, bei dem mit einer Nikotinabhängigkeit nicht mehr gerechnet wird (Benowitz und Henningfield 1994).

Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass bisher nur beim Rauchen eine Nikotinabhängigkeit beobachtet wurde und nicht z. B. beim Kultivieren, Ernten und bei der Weiterverarbeitung der Tabakpflanze. Bei diesen Tätigkeiten reicht die dermale oder inhalative Nikotinaufnahme jedoch aus, um die „green tobacco sickness” (vgl. Kapitel 4.1) auszulösen (Ballard et al. 1995; Ghosh et al. 1986; NL Health Council 2003). Quantitative Daten zur Exposition fehlen aber. Ebenso wurde keine Nikotinabhängigkeit bei Patienten beobachtet, die Nikotin, bis zu 24 mg/Tag über ein Jahr, dermal appliziert, aufgrund einer ulcerativen Colitis erhielten (NL Health Council 2003). Die Ableitung eines MAK-Wertes aufgrund der Daten zur Nikotinabhängigkeit ist nicht möglich, da akute Effekte, wie Einfluss auf die Herzfrequenz und den Blutdruck, bereits nach dem Rauchen von einer Zigarette messbar sind.

5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

5.1 Akute Toxizität

5.1.1 Inhalative Aufnahme

Die LD50 nach intratrachealer Applikation an der Ratte beträgt 19,3 mg/kg KG (NL Health Council 2003).

5.1.2 Orale Aufnahme

Die orale LD50 für die Ratte beträgt 50–70 mg/kg KG und für die Maus 3,3–230 mg/kg KG (NL Health Council 2003).

5.1.3 Dermale Aufnahme

Die dermale LD50 wird für die Ratte mit 140 mg/kg KG und für das Kaninchen mit 50 mg/kg KG angegeben (NL Health Council 2003).

5.1.4 Intraperitoneale Aufnahme

Die LD50 nach intraperitonealer Applikation wurde bei der Ratte mit 30 mg/kg KG bestimmt (Ray 1991).

5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität

Siehe Kapitel 5.7.

5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute

Es liegen keine Angaben vor.

5.4 Allergene Wirkung

Es liegen keine Angaben vor.

5.5 Reproduktionstoxizität

Aufgrund unzureichender Dokumentation, methodischer Mängel, einmaliger Applikation oder fehlender Angabe der Tierzahl wurden folgende Studien nicht zur Bewertung herangezogen: Becker und Martin 1971; Geller 1959; Martin et al. 1979; Nishimura und Nakai 1958; Thienes 1960; Thienes et al. 1946; von Neuweiler und Richter 1961.

5.5.1 Fertilität

Je 8 männliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten subkutan 0,2; 0,4 oder 0,6 mg Nikotin /kg KG über 21 Tage. Das Körpergewicht war verringert. In Testes und Leber waren ab 0,2 mg/kg KG Cholesterin, Triglyceride, Phospholipide und freie Fettsäuren erhöht. Im Serum waren in der höchsten Dosis die Hormone Östradiol und Testosteron erniedrigt, was die Autoren auf eine veränderte Gonadenfunktion durch Nikotin zurückführen. In einem zweiten Versuch wurde je 8 Tieren 0; 0,6 mg Nikotin/kg KG oder 0,6 mg Nikotin/kg KG zusammen mit 0,8 mg Mecamylamin/kg KG (einem Nikotin-Antagonisten) über 35 Tage subkutan verabreicht. Die Injektionen von Mecamylamin erfolgten in den Tagen 21, 23 und 25. Die Gabe von Mecamylamin erniedrigte die Gehalte von Chloesterin und Triglyceriden in Leber und Testes, so dass sie mit den Werten der Tiere der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Werte für Phospholipide und freie Fettsäuren lagen nach Gabe von Mecamylamin dem Normalwert-Bereich sehr nahe. Auch die Serumgehalte von Testosteron und Estradiol waren nach Gabe des Mecamylamins im Bereich von denen der Kontrolltiere (Kavitharaj und Vijayammal 1999).

12 männliche Swiss-Albino-Mäuse erhielten Trinkwasser mit 0,02 mg Nikotin/ml (entspricht ca. 2,71 mg/kg KG) über 7 (Exposition über Dauer der Spermatogenese) und 20 Wochen (Untersuchung einer möglichen Kumulation in den Keimzellen). Nach 7 Wochen Exposition blieb die Fertilität unbeeinflusst: die Anzahl der Würfe und der Nachkommen war unverändert im Vergleich zur Kontrolle. Nach 20 Wochen Exposition war die Inzidenz an Mißbildungen (nicht genauer beschrieben) bei den Nachkommen erhöht (Hemsworth 1981).

Je 8 männlichen Swiss-Albino-Mäusen wurden 0 (physiologische Kochsalzlösung; Vehikel), 0,2; 0,4 oder 0,6 mg/kg KG an 15 Tagen i.p. injiziert. Die Anzahl der Spermatozyten und Spermatiden war reduziert, ebenso dosisabhängig das Hodengewicht und der Hodendurchmesser. Das relative Gewicht der Epididymis, der Samenvesikel, der Prostata und des Samenleiters war vermindert. Die Effekte werden von den Autoren hauptsächlich durch eine verminderte Freisetzung von luteinisierendem Hormon erklärt (Reddy et al. 1998).

83 männlichen F344-Ratten wurden intramuskulär im Alter von 50 Tagen über 90 Tage folgende Nikotin-Dosen injiziert: am 1. und 2. Tag einmal täglich 0,21 mg/kg KG, 2mal täglich 0,21 mg/kg KG während der kommenden 2 Tage und dann 3 mal täglich je 0,42 mg/kg KG. Die weiblichen Tiere wurden nicht exponiert, bei ihnen trat aber eine verzögerte Schwangerschaft (Prima Partum) ein (Riesenfeld und Oliva 1988).

5.5.2 Entwicklungstoxizität

Bewertungsrelevante Studien zur Entwicklungstoxizität sind in Tabelle 2 dargestellt. Studien zur Entwicklungstoxizität nach inhalativer Exposition liegen nicht vor. Ebenso liegt keine Studie vor, die alle Parameter wie maternale Toxizität, Fetotoxizität und Teratogenität untersucht.

Table 2. Reproduktionstoxizität von Nikotin
Spezies, Stamm, Anzahl/ GruppeExpositionBefundeLiteratur
Studien nach Applikation über osmotische Minipumpen
Ratte, Sprague- Dawley, je 10 ♀75, 150 µg/h (ca. 7,1; 14,3 mg/kg KG und d) Gestationstag 6–12Maternale Toxizität wurde nicht untersucht. Untersuchung der Foeten an Gestationstag 12 7,1 mg/kg: Dottersack-Durchmesser [DOWNWARDS ARROW], Kopf/Rumpf-Länge [DOWNWARDS ARROW], Kopf-Länge [DOWNWARDS ARROW], schnellere Entwicklung des optischen und otischen Systems, verlangsamte Entwicklung des olfaktorischen SystemsDaeninck et al. 1991
  14,3 mg/kg: Veränderungen in allen gemessenen Endpunkten außer Vorder- und Hinterextremitäten, Anzahl der Somiten verändert 
Ratte, Sprague- Dawley, je 10 ♀149 µg/h (ca. 14,3 mg/kg KG und d) Gestationstag 6–12Maternale Toxizität wurde nicht untersucht. Untersuchung der Foeten an Gestationstag 20: verzögerte Ossifikation des Zungenbeinknochens bei 7/18 (behandelt) und 7/16 (Kontrollen), fehlende bei 6/18 (behandelt) und 1/16 (Kontrollen) Feten; 2 Feten gewellte Rippen (Kontrollen kein Befund)Nash und Persaud 1989
Ratte, Long-Evans, je 5–6 ♀0; 4 mg/kg KG und d, Gestationstag 8–20KG der Muttertiere [DOWNWARDS ARROW], Geburtsgewicht [DOWNWARDS ARROW], keine verhaltenstoxikologischen StörungenCutler et al. 1996
Ratte, Sprague- Dawley, je 10 ♀0; 2 mg/kg KG und d, Gestationstag 4–20Verhaltenstoxikologische Effekte am Tag 50 postnatal in folgenden Tests: „T-maze spatial alternation”, „radial-arm maze acquisition”, „drug challenge in the radial arm maze”Levin et al. 1996
Ratte, Sprague- Dawley, je 7–9 ♀0; 3 mg/kg KG s.c. 2× täglich oder 0; 6 mg/kg KG und d über osmotische Minipumpen, Gestationstag 4–20KG der Muttertiere [DOWNWARDS ARROW] nach beiden Applikationsformen, Futterverbrauch [DOWNWARDS ARROW], Nachkommen: KG unbeeinflußt, Effekte auf dopaminerges und serotonerges System am Tag 7, 15 und 22 postnatal (Dopamin + Serotonin im Vorhirn [UPWARDS ARROW], keine Effekte im „open-field-test”)Muneoka et al. 1997
Ratte, Sprague- Dawley, je 24 ♀0; 6 mg/kg KG und d, Gestationstag 4–23Hyperreaktivität zwischen Tag 21 und 25 erhöht, bei hyperreaktiven männlichen Nachkommen war die Zahl der Nikotinrezeptoren im Kortex [UPWARDS ARROW] im Vergleich zu hyperreaktiven KontrolltierenTizabi et al. 1997
Ratte, Sprague- Dawley, je 8–10 ♀0; 2 mg/kg KG und d, Gestationstag 4–21KG der Muttertiere + Wurfgröße waren unbeeinflusst, Untersuchung der Foeten am Gestationstag 18: KG + Gehirngewicht unverändert, Nikotinkonzentration im Gehirn/mg Protein [UPWARDS ARROW], Ornithindecarboxylase [DOWNWARDS ARROW], postnatal: Tag 2–10 Ornithindecarboxylase [UPWARDS ARROW]Navarro et al. 1989
Studien mit subcutaner Applikation
Ratte, Sprague- Dawley, je 5–12 ♀0; 0,1; 1 mg/kg KG und d, Gestationstag 14–12 Tage nach der Geburt (Applikation auch über osmotische Minipumpen)0,1 mg/kg: KG + Futterverbrauch bei Muttertieren und Nachkommen unverändert, Wurfgröße unverändert, Lungen- und Herzgewicht [DOWNWARDS ARROW] 1 mg/kg: Wurfgröße [DOWNWARDS ARROW], Totgeburten [UPWARDS ARROW]Hamosh et al. 1979
Ratte, Wistar, je 8–18 ♀0; 0,25; 1 mg/kg KG und d, s.c. ab Gestationstag 7–3 Wochen nach der Geburt (ab der Geburt i.p.)Es wurde nur die Lunge untersucht: Tag 8 nach der Geburt: rel. Lungengewicht [DOWNWARDS ARROW], KG [DOWNWARDS ARROW], DNA-Gehalt [UPWARDS ARROW], Zellzahl [UPWARDS ARROW], Proteingehalt der Zelle [DOWNWARDS ARROW], Lipidgehalt [DOWNWARDS ARROW], Glykogengehalt [UPWARDS ARROW] Tag 21 nach der Geburt: kein Unterschied beim Lungengewicht und KG, andere Effekte verstärkten sichMaritz 1988
Ratte, Wistar, k. A. ♀0; 1 mg/kg KG und d, s.c. ab Gestationstag 7–3 Wochen nach der Geburt (ab der Geburt i.p.)Es wurde nur die Lunge untersucht: 14–21 Tage nach der Geburt: Bruch der Septen in der Lunge, vergrößerte Lufträume in der Lunge (geringere Anzahl an Alveoli; „radial alveolar count” [DOWNWARDS ARROW])Maritz et al. 1993
Ratte, Swiss-Webster, je 10 ♀0; 0,5 mg/kg KG und d, Gestationstag 10–20Keine Angaben zur Maternaltoxizität, Nachkommen: KG [DOWNWARDS ARROW], verzögertes Augenöffnen und Erscheinen der Körperbehaarung, verminderte sensorisch-motorische ReflexeNL Health Council 2003
Studien mit dermaler Applikation
Ratte, Sprague- Dawley, je 2–13 ♀0 mg und d; 1,75 mg und d; 3,5 mg und dGeburtsgewicht o. B., andere Endpunkte wurden nicht untersuchtWitschi et al. 1994
3,5 mg/d, GD 2–19: 0/2 trächtig
3,5 mg/d, GD 2–7: 4/8 trächtig
3,5 mg/d, GD 2–5: 3/5 trächtig
1,75 mg/d, GD 2–19: 6/13 trächtig
1,75 mg/d, GD2–7: 3/4 trächtig
0 mg/d: 11/12 trächtig
Studien nach Verabreichung mit dem Trinkwasser
Ratte,2,4 mg/kg KG und d; 4,5 mg/kg KG und d, während Gestation und Laktation2,4 mg/kg: KG der ♀-Nachkommen [DOWNWARDS ARROW]Carr et al. 1985
Sprague- Dawley, k. A. 4,5 mg/kg: Muttertiere: Wasserverbrauch [DOWNWARDS ARROW], KG während Laktation [DOWNWARDS ARROW], Wurfzahl [DOWNWARDS ARROW] 
Ratte, Sprague- Dawley, je 20 ♀6 Wo vor der Verpaarung und während der Gestation 6 mg/kg KG und dDie Neugeborenen wurden 12 Stunden nach der Geburt Kontrollweibchen zum Säugen gegeben ♂: Geburtsgewicht [DOWNWARDS ARROW], Zahl der Feten/Wurf [DOWNWARDS ARROW], Aktivität reduziert (richteten sich weniger auf), Nebennierengewicht [DOWNWARDS ARROW] ♀: Nebennierengewicht [UPWARDS ARROW]Peters und Tang 1982
Ratte, k. A., ♀0; 50 mg/ml, 10 Tage vor der Verpaarung bis 10 Tage nach der GeburtKeine Effekte auf das KG der Muttertiere, das Geburtsgewicht, Anzahl der Tiere/Wurf und Gewicht der Tiere nach 10 Tagen, reduzierte Aktivität der Superoxiddismutase (Hinweis auf Hepatotoxizität)Sheng et al. 1996
Maus, Swiss- Webster, k. A. ♀0, 20, 60, 100 µg/ml (5,7; 17,2 oder 28,8 mg/kg KG und d), 14 Tage vor der Verpaarung bis zum 17. GestationstagDurchschnittliche Anzahl der Feten/Wurf unverändert, Fetengewicht in den beiden höchsten Dosisgruppen reduziert, Abnahme der Aminosäuren-Akkumulation in der höchsten Dosisgruppe (es wurde nur das Geburtsgewicht und die Aminosäure-Akkumulation in der Plazenta untersucht)Rowell und Clark 1982
Maus, Charles River, je 8 ♀0, 1 mg/ml während der Gestation und Laktation (5, 15, 30 Tage)Es wurde nur die Lunge der Feten untersucht. Anzahl der neuroepithelialen Körperchen [UPWARDS ARROW], nicht erhöht, wenn die Exposition nur pre- oder postnatal war 30 d: rel. Lungenvolumen [UPWARDS ARROW], Makrophagen in den terminalen Bronchien [UPWARDS ARROW]Wang et al. 1984
Studien nach Schlundsondierung
Ratte, Sprague- Dawley, je 8–9 ♀0; 3 mg/kg KG und d, Gestationstag 1–21Kein Effekt auf das KG der Muttertiere und der Feten, kein Effekt auf das Plazentagewicht und die Anzahl der WürfeLeichter et al. 1991
Maus, ICR/SIM, je 26 ♀0, 35 mg/kg KG und d; Gestationstag 8–12Mortalität bei den Muttertieren 10/26, 11 Würfe (Kontrolle: 26), kein vermindertes KG bei den Muttertieren, keine Effekte bei den Feten (aufgrund der hohen Toxizität Studie nicht bewertbar)Seidenberg et al. 1986

Nach subkutaner Applikation von 0,1–1 mg/kg KG war das Lungengewicht erniedrigt, der DNA-Gehalt und die Zellzahl der Lunge der Nachkommen erhöht. Das Lungenund Herzgewicht war erniedrigt. Die Wurfgröße war reduziert und die Zahl der Totgeburten erhöht.

Studien mit oraler Applikation über das Trinkwasser wiesen im Bereich von 6 mg/kg KG auf reduziertes Geburtsgewicht, verminderte Anzahl der Feten/Wurf und reduzierte Aktivität der Nachkommen hin.

Eine abschließende Bewertung der Entwicklungstoxizität ist aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht möglich. Es kann aus keiner Studie ein NOAEL für Maternaloder Entwicklungstoxizität abgeleitet werden.

5.6 Genotoxizität

5.6.1 In vitro

Im Mutagenitätstest mit den Salmonella-Stämmen TA97, TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538 erwies sich Nikotin sowohl in An- als auch in Abwesenheit metabolischer Aktivierung als nicht mutagen (NL Health Council 2003). Sowohl im DNA-Reparaturtest an E.coli in An- und Abwesenheit metabolischer Aktivierung als auch im Test auf Induktion der SOS-Antwort in E.coli (SOS-Chromotest) war Nikotin negativ (NL Health Council 2003).

Es liegen sowohl positive als auch negative Ergebnisse in SCE (Sister Chromatid Exchange)- und Chromosomenaberrationstests mit CHO-Zellen sowohl in An- als auch in Abwesenheit metabolischer Aktivierung vor.

CHO-Zellen wurden 2 und 4 Stunden gegen 625 und 1000 µg Nikotin/ml ohne metabolische Aktivierung inkubiert. Als Positivkontrolle wurde Mitomycin C verwendet. Die Induktion von SCEs war in allen Konzentrationen signifikant erhöht, die der Chromosomenaberrationen nur in der höchsten Konzentration, Gaps mit einschließend.

In einem weiteren Experiment wurden 150, 250, 375, 500 und 625 µg Nikotin/ml für 24 bzw. 48 Stunden eingesetzt. Die Induktion von SCEs war bei jeder Konzentration und die der Chromosomenaberrationen ab 375 µg/ml mit und ohne Gaps signifikant erhöht (Trivedi et al. 1990). Die Arbeit ist nicht bewertbar, weil Angaben zur Zytotoxizität fehlen. Es wurde keine Verteilung von MI zu MII und MIII angegeben.

In einer vergleichbaren Arbeit von Doolittle et al. 1995 wurde keine Induktion von SCEs in CHO-Zellen nach 2stündiger Behandlung mit Konzentrationen von 0–1000 µg Nikotin/ml weder in An- noch in Abwesenheit metabolischer Aktivierung beobachtet. Zytotoxizität, gemessen als Zellzyklus-Veränderung, trat erst ab 1000 µg/ml auf. Ebenfalls als negativ erwiesen sich die 4 Hauptmetaboliten Cotinin, Nikotin-N-oxid, Cotinin-N-oxid und 3-Hydroxycotinin (Doolittle et al. 1995).

5.6.2 In vivo

Je 5 männliche Swiss-Mäuse pro Zeitintervall erhielten oral 0,77 oder 1,1 mg Nikotin /kg KG. Die Tiere wurden 6, 12, 24 und 48 Stunden nach der Behandlung getötet. Chromosomenaberrationen wurden in mitotischen Teilungen des Knochenmarks untersucht. Pro Tier wurden 50 Zellen ausgewertet. Bereits 6 Stunden nach Applikation der niedrigeren Dosis war die Häufigkeit von Chromatidenbrüchen signifikant erhöht. Mit der höheren Dosis wurden zu allen Beobachtungszeiten signifikant erhöhte Raten von Chromatidbrüchen beobachtet, wobei ein Maximum schon nach 6 Stunden auftrat. Bei gleichzeitiger Gabe von Nikotin und Chlorophyllin (0,77 mg/kg KG) konnte die klastogene Wirkung des Nikotins auf das Kontrollniveau reduziert werden (Sen et al. 1991). Diese einzige In-vivo-Studie mit Nikotin ist nicht überzeugend, denn eine maximale Wirkung nach 6 Stunden kann nur durch einen klastogenen Effekt während der G2-Phase des Zellzyklus erklärt werden. Nahezu alle chemischen Klastogene sind jedoch abhängig von einer DNA-Synthese zur Umsetzung der Primärläsionen in strukturelle Chromosomenaberationen, nur ionisierende Strahlen induzieren Chromatidenaberrationen in der G2-Phase des Zellzyklus. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebene klastogene Wirkung von Nikotin bedarf der Bestätigung.

5.7 Kanzerogenität

68 weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden 20 Stunden/Tag, 5 Tage/Woche, 2 Jahre lang gegen 0,5 mg Nikotin/m3 exponiert. Die Tiere wurden auf Befunde am Herzen und auf Hinweise auf Atherosklerose und Neoplasien untersucht. Der Plasma-Level betrug 100 ng Nikotin/ml, das ist circa doppelt so hoch wie bei starken Rauchern. Die Überlebensrate betrug 21% (7/34 Tiere) in der Kontrollgruppe und 32% (22/68 Tiere) bei den exponierten Tieren. Es wurde keine Zunahme an Atherosklerose und keine erhöhte Inzidenz an Tumoren gefunden. Das Körpergewicht war im Vergleich zu den Kontrolltieren erniedrigt (k. w. A.) (Waldum et al. 1996).

6 Bewertung

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur

Es liegen keine Daten nach chronisch inhalativer Nikotin-Exposition am Menschen und am Tier vor, aus denen ein MAK-Wert abgeleitet werden kann. Deshalb wird Nikotin dem Abschnitt II b der MAK- und BAT-Werte-Liste zugeordnet.

Ein mutagenes Potential wurde bisher nicht nachgewiesen, ein klastogenes Potential kann dagegen nicht ausgeschlossen werden. Nikotin erwies sich in einer 2-Jahresinhalationsstudie an weiblichen Ratten als nicht kanzerogen.

Eine reproduktionstoxische Wirkung von Nikotin lässt sich aufgrund der vorliegenden Daten nicht ausschließen. Aus keiner Studie ist ein NOAEL für maternale Toxizität und Entwicklungstoxizität ableitbar.

Es liegen keine Daten vor, die eine Einstufung in eine Keimzellmutagenitäts-Kategorie begründen würden.

Aufgrund der niedrigen dermalen LD50 und der nachgewiesenen systemischen Toxizität nach dermaler Applikation beim Menschen wird Nikotin mit „H” markiert.

Es wurde mehrfach über Kontaktsensibilisierung durch Nikotin berichtet, ohne dass diese jedoch immer mit eindeutigen Epikutantestergebnissen belegt wurde. Sensibilisierungen standen zudem stets im Zusammenhang mit einer längerfristigen bzw. wiederholten okklusiven Applikation des Nikotins, die unter Arbeitsplatzbedingungen nicht relevant ist. Bewertungsrelevante Angaben zur atemwegssensibilisierenden Wirkung liegen nicht vor. Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen fehlen ebenfalls. Nikotin wird daher weder mit „Sh” noch mit „Sa” markiert.

Literatur

  1. Top of page
  2. Allgemeiner Wirkungscharakter
  3. Wirkungsmechanismus
  4. Toxikokinetik und Metabolismus
  5. Erfahrungen beim Menschen
  6. Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen
  7. Bewertung
  8. Literatur
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