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Ethylenoxid [MAK Value Documentation in German language, 2002]

Documentations and Methods

Published Online: 31 JAN 2012

DOI: 10.1002/3527600418.mb7521d0034

Book Title

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

The MAK Collection for Occupational Health and Safety

Additional Information

How to Cite

2012. Ethylenoxid [MAK Value Documentation in German language, 2002]. The MAK Collection for Occupational Health and Safety. 1–10.

Publication History

  1. Published Online: 31 JAN 2012
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[75-21-8] 
Nachtrag 2002 
MAK-Wert-
Spitzenbegrenzung-
Hautresorption (1984)H
Sensibilisierende Wirkung-
Krebserzeugende Wirkung (1984)Kategorie 2
Fruchtschädigende Wirkung-
Keimzellmutagene Wirkung (2002)Kategorie 2

Das krebserzeugende Potential von Ethylenoxid wurde erstmals 1984 beurteilt. Ethylenoxid ist ein alkylierendes Agens und reagiert mit Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Aminound Carboxylgruppen von Makromolekülen. Vergiftungen bei akuten Expositionsbedingungen sind durch lokale Reizungen auf Haut und Schleimhaut und durch systemische Wirkungen auf ZNS, Herz und andere Organe gekennzeichnet. Systemische Wirkungen werden auch infolge ausschließlich resorptiver Aufnahme über die Haut hervorgerufen. Deswegen ist Ethylenoxid seit 1984 mit „H” markiert. Ethylenoxid erwies sich in vitro und in vivo als mutagen. Ethylenoxid besitzt im Tierexperiment ein eindeutig krebserzeugendes Potential und ist seit 1984 in die Kategorie 2 für krebserzeugende Stoffe der MAK- und BAT-Werte-Liste eingestuft. Für Ethylenoxid liegt eine Dokumentation einer Korrelation von Stoffkonzentration in der Luft am Arbeitsplatz zur Stoff- bzw. Metabolitenkonzentration im biologischen Material vor (EKA; Greim und Lehnert 2001).

1 Genotoxizität

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  2. Genotoxizität
  3. In vitro
  4. In vivo
  5. Bewertung
  6. Literatur

Die für die Einstufung als Keimzellmutagen relevanten Arbeiten zur Genotoxizität werden hier aus der Vielzahl der Publikationen zur Genotoxizität von Ethylenoxid ausgewählt. Einen Überblick über durchgeführte Arbeiten in vitro und in vivo gibt der IARC-Bericht zu Ethylenoxid (IARC 1994).

2 In vitro

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  2. Genotoxizität
  3. In vitro
  4. In vivo
  5. Bewertung
  6. Literatur

In Säugerzellkulturen induziert Ethylenoxid Genmutationen, Schwesterchromatid-Austausche (SCE) und Chromosomenaberrationen (Bastlova et al. 1993; Garry et al. 1982; Hatch et al. 1986; Kolman et al. 1992; Poirier und Papadopoulo 1982; Star 1980; Tan et al. 1981; Tucker et al. 1986; Zamora et al. 1983; Zhong et al. 1992). Ethylenoxid reagiert mit der DNA in vitro (Li et al. 1992).

3 In vivo

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  2. Genotoxizität
  3. In vitro
  4. In vivo
  5. Bewertung
  6. Literatur

Ethylenoxid bildet DNA- und Hämoglobin-Addukte nach In-vivo-Exposition (Osterman-Golkar et al. 1983; Potter et al. 1989; Segerbäck 1983, 1990; Walker et al. 1992, 1993; Wu et al. 1999). Diese Eigenschaft wurde zum Monitoring von Ethylenoxid-Expositionen am Arbeitsplatz genutzt (Calleman et al. 1978; Farmer et al. 1986; Hagmar et al. 1991; Högstedt et al. 1990).

3.1 Untersuchungen an somatischen Zellen

3.1.1 Säugetiere

In vielen Untersuchungen an somatischen Zellen von Ethylenoxid-exponierten Säugern einschließlich Primaten zeigte Ethylenoxid eine eindeutig mutagene Wirkung, die primär auf der klastogenen Eigenschaft beruht. Es wurden Chromosomenaberrationen, Mikronuklei sowie SCE beobachtet (Appelgren et al. 1978; Farooqi et al. 1993; Hochberg et al. 1990; Jenssen und Ramel 1980; Kelsey et al. 1988; Kligerman et al. 1983; Lynch et al. 1984; Ong et al. 1993; Ribeiro et al. 1987; Walker und Skopek 1993; Yager 1987; Yager und Benz 1982).

3.2 Exponierte Arbeiter

Bei Menschen, die am Arbeitsplatz gegen Ethylenoxid exponiert waren, wurde ab einer Ethylenoxid-Konzentration von 5 ml/m3 eine Erhöhung von Chromosomenaberrationsraten in peripheren Lymphozyten beobachtet. Erhöhte Raten von Mikronuklei waren in allen Studien bei Expositionskonzentrationen über 0,4 ml/m3 zu finden. Bis auf eine Studie von Hansen et al. 1984 waren alle Untersuchungen auf SCE bei Expositionskonzentrationen über 1 ml/m3 positiv. Insgesamt waren die Befunde für alle genannten Endpunkte dosisabhängig (Tabelle 1).

Table 1. Zytogenetische Beobachtungen bei Personen mit arbeitsplatzbedingter Ethylenoxid-(EO)-Exposition
Exponierte (n)Kontrollen (n)Expositionszeitraum (Jahre)EO-Konzentration in der Luft (ml/m3 [mg/m3])Zytogenetische EffektebLiteratur
BereichMittewertBereichM wert MittelwertCAMNSCE
  1. a

    + : positiv; – : negativ; (+) : schwach positiv

  2. b

    CA: Chromosomenaberationen; MN: Mikronuklei; SCE: Schwesterchromatidaustausche

  3. c

    Maximale Konzentration eines Spülzyklus

  4. d

    Mittlere kumulative Dosis in mg Ethylenoxid über 6 Monate

  5. e

    Positiv für Erythroblasten und polychromatische Erythrozyten; negativ für periphere Blutlymphozyten

  6. f

    Zeit entpricht 8-Stunden-Mittelwert

  7. g

    Zahl in Klammern: Zahl der Exponierten, bei denen CA von Galloway et al. 1986 ausgewertet wurden

  8. h

    Akute Exposition durch einen undichten Sterilisator

  9. i

    40-h-Mittelwert (abgeschätzt auf der Basis der Hämoglobinaddukte)

128  0–36c   +Garry et al. 1979
7541   50+ +Abrahams 1980
12111–840,5–1 -  Pero et al. 1981
5110,8–31,65 − 10 +   
913   13d  -Yager et al. 1983
513   5 01d  + 
1811 (Betrieb I)0,5–83,2 <1++e-Högstedt et al. 1983
109 (Betrieb II)0,5–81,70,5–2 + - 
1312 (Arbeitsplatz I) 3,20,5f - -Stolley et al. 1984 und
22 (21)g19 (Arbeitsplatz II) 3,15–10f - (+)Galloway et al. 1986
26 (25)g22 (Arbeitsplatz III) 45–20f (+) + 
1015 (Nichtraucher)2–95,720–125   +Laurent et al. 1984
157 (Raucher)0,5–104,5[36 − 225]   + 
1414  <0,07–4,3f   -Hansen et al. 1984
22220,6–430,2 − 0,5f0,35(+) +Sarto et al. 1984,
1010  0–9,3f1,84  +Sarto et al. 1987
19191,5–156,83,7 − 20f1 0,7+ + 
521411–10 1–40f + +Richmond et al. 1985
36351–14 0,1–80,05-  van Sittert et al. 1985
1810 (Sterilisation)1–8 0–4,8 +  Karelová et al. 1987
2120 (Betrieb)2–17 0–6,8 +   
1410 (Labor)1–15 0–7,25 +   
1110 (Labor)1–15 0–4,2 -   
9270,5–1250,025 − 0,38f - Sarto et al. 1990
327  > 0,38h  +  
5100,1–42 0,025 --Sarto et al. 1991
5104–128,6< 1–4,40,38 -+ 
98 (Krankenhaus)2–6420–250,025i+-+Tates et al. 1991
    [36–45]     
15153–271217–335i+++ 
    [30–60]     
3423 80,008 − 2,4f< 0,3--+Mayer et al. 1991
328 5,10–0,3f0,04 ]-+Schulte et al. 1992
118 9,50,13 − 0,3f0,16 -+
1010 360–69 + +Lerda und Rizzi 1992
4747   <1  -Tomkins et al. 1993

Zusätzlich zu den in der Tabelle 1 genannten Endpunkten wurde auch die Häufigkeit von HPRT-Mutationen in Lymphozyten von Arbeitern nach Ethylenoxid-Exposition untersucht. Nach einer Exposition von 9 Krankenhausmitarbeitern gegenüber 20 − 25 ml Ethylenoxid/m3 (Spitzenexposition nach Öffnen der Sterilisationskammer 72 ml/m3) für ein- bis zweimal pro Woche über 2–6 Jahre konnte ein Anstieg der HPRT-Mutationen (55%) beobachtet werden, der jedoch statistisch nicht signifikant war (p = 0,28). Die Kontrollgruppe bestand aus 8 Verwaltungsangestellten, die in der Nähe der Krankenhäuser wohnten und nach Alter, Geschlecht und Rauchverhalten ausgewählt wurden. In einem weiteren Kollektiv von 15 Arbeitern einer betrieblichen Sterilisationsanlage waren 7 täglich mit Sterilisationsaufgaben betreut, die anderen 8 „bei Gelegenheit”. Die Exposition betrug 17 − 33 ml Ethylenoxid/m3 (Spitzenexposition nach Öffnen der Kammern 400 ml/m3) für 3–27 Jahre. Es zeigte sich, dass die Erhöhung der HPRT-Mutationsraten in den Lymphozyten gegenüber den 15 nach Alter, Geschlecht und Rauchverhalten passenden Kontrollpersonen aus dem selben Betrieb statistisch signifikant (p = 0,003) waren. Die HPRT-Mutationsraten der beiden Expositionsgruppen „täglich” gegen „bei Gelegenheit” waren nicht signifikant verschieden (p = 0,70; Tates et al. 1991a, 1991b).

3.3 Untersuchungen an Keimzellen

3.3.1 Dominant-Letaltest

Männliche Ratten (n = 15) wurden für 4 Stunden 100 ml Ethylenoxid/m3 ausgesetzt und 10 Wochen lang jede Woche mit je 2 weiblichen Ratten verpaart. In den ersten 5 Wochen wurde ein signifikanter Anstieg (p < 0,05) der dominanten Letalmutationen beobachtet. Allerdings zeigten die Tiere leichte Intoxikationserscheinungen (Embree et al. 1977).

Männlichen NMRI-Mäusen (n = 5 pro Dosis) wurden einmalig 25, 50 oder 100 mg Ethylenoxid/kg KG intravenös verabreicht. Die Tiere wurden mit je 3 weiblichen Mäusen pro Woche 8 Wochen lang gepaart. 17 Tage nach Beginn des Verpaarungszeitraums wurde die Zahl der gesamten Implantate, der toten Implantate und der lebenden Föten dokumentiert. Ein zweites Experiment wurde entsprechend durchgeführt. An 2 aufeinander folgenden Tagen wurde jeweils die Hälfte der Konzentration verabreicht. In beiden Experimenten konnten nur sporadisch, von der Dosis oder dem Stadium der Spermatogenese unabhängige dominante Letalmutationen beobachtet werden. Die mit Cyclophosphamid durchgeführten Kontrollexperimente waren dosisabhängig positiv (Appelgren et al. 1977).

Männlichen T-Stock-Mäusen (n > 17, nicht genau angegeben) wurde einmalig intraperitoneal 150 mg Ethylenoxid/kg KG verabreicht, und die männlichen Mäuse wurden 22 Tage lang mit weiblichen (SEC × C57 Bl)F1-Mäusen verpaart. Die dominanten Letalmutationen stiegen deutlich an, wobei die stärksten Effekte bei einer Verpaarung in dem Zeitraum von 4,5 bis 7,5 Tagen nach der Exposition auftraten. Ausgehend von diesem Experiment wurde eine zweite Studie durchgeführt, in der männliche (101 × C3H)F1-Mäuse mit weiblichen Mäusen von 4 unterschiedlichen Stämmen verpaart wurden. Der Verpaarungszeitraum betrug 3 Tage und begann 4,5 Tage nach der Ethylenoxid-Behandlung. In diesen Experimenten war die Induktion der dominanten Letalmutationen reproduzierbar. Die Art des Stammes hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis (Generoso et al. 1980).

Dominante Letalmutationen wurden nach inhalativer Behandlung männlicher Mäuse gegen 225 ml Ethylenoxid/m3 über einen Zeitraum von 2 (n = 36) oder 11 (n = 58) Wochen 6 Stunden pro Tag, 5 Tage pro Woche untersucht. Die Verpaarung erfolgte für 4 Tage nach beendeter Exposition. In beiden Expositionsgruppen waren die dominanten Letalmutationen deutlich erhöht (Generoso et al. 1983).

In einer weiteren Studie wurden männliche (C3H × 101)F1-Mäuse (n = 24 pro Gruppe) an vier aufeinanderfolgenden Tagen jeweils 6 Stunden lang inhalativ gegenüber Ethylenoxid exponiert. Die Konzentrationen betrugen 300, 400 oder 500 ml/m3. Es wurde ein dosisabhängiger, nicht-linearer Anstieg der dominanten Letalmutationen beobachtet, wobei die stärksten Effekte nach einer Verpaarung in dem Zeitraum von 4 bis 8 Tagen nach der Exposition auftraten. In einer zweiten Studie wurde männlichen Mäusen insgesamt 1800 ml Ethylenoxid/m3 pro Tag in unterschiedlichen Konzentrationen (300 ml/m3 × 6 h, 600 ml/m3 × 3 h und 1200 ml/m3 × 1,5 h) inhalativ verabreicht. Die höheren Konzentrationen der Exposition bei gleicher Dosis führten zu einem vermehrten Auftreten von dominanten Letalmutationen (Generoso et al. 1986).

3.3.2 Test auf erbliche Translokationen

Männlichen Mäusen wurden täglich über 5 Wochen, 5 Tage pro Woche, 30 (n = 50) oder 60 (n = 75) mg Ethylenoxid/kg KG intraperitoneal injiziert. Die Tiere wurden im Anschluss an die Behandlung über den Zeitraum von 1 Woche mit je 3 weiblichen Mäusen verpaart. Anzahl und Geschlecht der Nachkommen wurden dokumentiert, und alle männlichen Nachkommen wurden aufgezogen. Zur Erkennung der Translokationsträger wurde die Methode der sequentiellen Fertilitätsprüfung zur Identifizierung von sterilen und semisterilen F1-Tieren angewendet. Die Anzahl der Nachkommen pro Wurf war in der hohen Expositionsgruppe signifikant kleiner als in der Kontrollgruppe. Von den 406 männlichen Nachkommen dieser Gruppe waren 29 semisteril und 11 steril. Das Vorhandensein einer erblichen Translokation konnte bei 28 der 29 semisterilen Tiere zytogenetisch bestätigt werden. Bei der Untersuchung von insgesamt 100 primären Spermatozyten des verbleibenden Tieres konnte keine Translokation beobachtet werden. Das Tier wurde erneut mit 6 weiblichen Tieren verpaart. Die resultierende Inzidenz von 59% toten Implantaten betrachteten die Autoren als ausreichenden Hinweis für das Vorhandensein einer Translokation, obwohl andere genetische Schäden als Ursache für die Semisterilität nicht vollständig ausgeschlossen wurden. Für 9 der 11 sterilen Nachkommen konnten Translokationen zytogenetisch bestätigt werden, ein weiteres Tier hatte ein zusätzliches X-Chromosom, und das verbleibende war zytogenetisch normal. Insgesamt betrug demnach die beobachtete Translokationsrate bei der hohen Dosierung 9,36% (38 Translokationsträger unter 406 Nachkommen). Drei Tiere der insgesamt 456 männlichen Nachkommen aus der niedrigen Expositionsgruppe waren semisteril und 5 steril. Bei allen semisterilen Tieren und 3 sterilen Tieren wurden erbliche Translokationen zytogenetisch nachgewiesen. Die beiden anderen sterilen Mäuse hatten ein zusätzliches X- bzw. Y-Chromosom. Die Translokationsrate betrug demnach bei der niedrigen Dosierung 1,32% (6 Translokationsträger unter 456 Nachkommen). Unter den 822 Nachkommen der Kontrollgruppe fanden sich keine erblichen Translokationen (Generoso et al. 1980).

In einer weiteren Studie wurden 24 männliche Mäuse pro Expositionsgruppe gegen 165, 204, 250 oder 300 ml Ethylenoxid /m3 inhalativ exponiert. In den ersten 6 Wochen wurde die Exposition an 5 Tagen, in der siebten und achten Woche an 7 Tagen über einen Zeitraum von 6 Stunden durchgeführt. Während der letzten 10 Tage der Exposition und bis zu einem Tag danach wurden die Tiere mit nicht exponierten weiblichen Tieren verpaart. Nur männliche Nachkommen wurden aufgezogen und auf Translokationen untersucht. Dabei wurde ebenfalls die Methode der sequentiellen Fertilitätsprüfung zur Identifizierung von sterilen und semisterilen Tieren angewendet (Generoso et al. 1981). Zu den Trägern von Translokation wurden dabei alle semisterilen Nachkommen sowie die Anzahl der sterilen Nachkommen der exponierten Gruppe abzüglich der Anzahl steriler Nachkommen der Kontrollgruppen gerechnet. Zehn randomisiert ausgewählte semisterile, die meisten sterilen und alle Nachkommen mit fraglichen Befunden wurden außerdem zytogenetisch untersucht. Translokationen wurden bei allen zehn untersuchten semisterilen Nachkommen bestätigt. Die beobachteten 11 sterilen Nachkommen aus der Kontrollgruppe waren zytogenetisch normal. Demgegenüber zeigten die meisten sterilen Nachkommen der Ethylenoxid-exponierten Mäuse Translokationen in den primären Spermatozyten oder kurze Chromosomen in den mitotischen Metaphasen der untersuchten Nierenzellen. Die Translokationsraten betrugen in der Kontrollgruppe 0,05% (1/2068), in der 165-ml/m3-Gruppe 2,880% (32/1143), in der 204- ml/m3-Gruppe 5,09% (52/1021), in der 250-ml/m3-Gruppe 10,84% (88/812) und in der 300- ml/m3-Gruppe 25,53% (109/437) (Generoso et al. 1990). Die Dosis-Wirkungs-Kurve verläuft in mittleren und hohen Dosen nicht linear. Rhomberg und Mitarbeiter haben versucht, verschiedene Modelle aus der Kanzerogenese durch Extrapolation der oben beschriebenen Daten auf den niedrigen Dosisbereich anzuwenden. Sie haben gefunden, dass die lineare Anpassung die obere Risikogrenze und die Weibull-Anpassung mit unabhängigem Hintergrund die untere Risikogrenze darstellt (Rhomberg et al. 1990).

Insgesamt läßt sich aus diesen beschriebenen Versuchen schliessen, dass Ethylenoxid erbliche Translokationen induziert.

3.3.3 Tests mit morphologischen und biochemischen Markern

Männliche Mäuse (DBA/J2) wurden 6 Stunden pro Tag, 5 Tage pro Woche, 6 bis 7 Monate lang gegen 200 ml Ethylenoxid/m3 exponiert. Nach 7 Wochen wurden die Mäuse das erste Mal mit weiblichen C57Bl/6J-Mäusen verpaart. Alle lebenden Nachkommen der exponierten Gruppe (n = 1891) und der Kontrollgruppe (n = 1348) wurden auf morphologische und durch Proteingelelektrophorese erkennbare Mutationen hin untersucht. Mit der Elektrophorese wurden 32 Proteine aus Blut und Nierengewebe erfasst. Durch die Proteingelelektrophorese wurden bei zwei der Nachkommen aus der exponierten Gruppe Mutationen entdeckt. In dem einen Fall handelte es sich um eine erhöhte Mobilität der Bande der Phosphogluconatdehydrogenase, in dem anderen um das vererbbare Fehlen der Bande der paternalen Carboanhydrase (Car-2). Zytogenetische Untersuchungen des Car-2-Mutanten zeigten zwei reziproke Translokationen [T(12/15) und T(3/4)]. Unter den Nachkommen der mitgeführten Kontrollgruppe wurden mit der Gelelektrophorese keine Mutationen gefunden. In insgesamt 10 904 Nachkommen der historischen Kontrollen der Arbeitsgruppe war lediglich 1 Mutation entdeckt worden. Die Mutationsrate der exponierten Gruppe unterscheidet sich statistisch signifikant von der historischen Kontrollgruppe (p < 0,02). Vier der beobachteten 8 morphologischen Veränderungen der Nachkommen aus der exponierten Gruppe waren vererbbar. Bei zweien dieser Nachkommen wurden Translokationen nachgewiesen. Unter den Nachkommen aus der zugehörigen Kontrollgruppe war lediglich ein Tier mit morphologischen Veränderungen, die jedoch nicht vererbt wurden. Aus den 10 904 Nachkommen historischer Kontrollen hatten 4 morphologische Veränderungen, von denen keine vererbt worden waren. Die Inzidenz für morphologische Veränderungen unter den Nachkommen der Ethylenoxid-exponierten Tiere liegt statistisch signifikant (p < 0,0001) über der Inzidenz der historischen Kontrollen, aber nicht signifikant über der mitgeführten Kontrolle (Lewis et al. 1986, 1990). Da die Mutationsereignisse so selten sind, dass parallele Kontrollgruppen meist keine Mutanten aufweisen, sind die statistischen Vergleiche mit historischen Kontrollen desselben Labors legitim.

4 Bewertung

  1. Top of page
  2. Genotoxizität
  3. In vitro
  4. In vivo
  5. Bewertung
  6. Literatur

Für die Einstufung sind die experimentellen Tierversuche in vivo an Ratten und Mäusen mit inhalativer Exposition sowie die Arbeitsplatzstudien relevant. Ethylenoxid ist beim Menschen und im Tierversuch in somatischen Zellen eindeutig genotoxisch. Bei Mäusen und Ratten ist in mehreren Untersuchungen nach inhalativer Exposition mit Ethylenoxid in Keimzellen die Induktion von dominanten Letalmutationen und erblichen Translokationen nachgewiesen worden. Die beobachteten morphologischen und biochemischen Mutanten unter den Nachkommen Ethylenoxid-exponierter Mäuse zeigen in den meisten Fällen ebenfalls erbliche Translokationen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen führen zu einer Einstufung von Ethylenoxid in Kategorie 2 für Keimzellmutagene.

Literatur

  1. Top of page
  2. Genotoxizität
  3. In vitro
  4. In vivo
  5. Bewertung
  6. Literatur
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