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Actin-bindende marine Makrolide: Totalsynthese und biologische Bedeutung

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Abstract

Marine Organismen produzieren eine faszinierende Vielfalt von Sekundärmetaboliten unterschiedlicher Struktur mit häufig ungewöhnlichen und manchmal unerwarteten biologischen Wirkungen. Ihre strukturelle Diversität macht diese marinen Naturstoffe zu ausgezeichneten Testverbindungen für die Untersuchung biochemischer Mechanismen. Kürzlich wurden aus verschiedenen marinen Organismen mehrere neue, stereochemisch komplexe Makrolide mit großem Lactonring (22- bis 44-gliedrig) isoliert, die mit dem Actin-Cytoskelett wechselwirken. Actin ist wie Tubulin ein Hauptbestandteil des Cytoskeletts und hat wichtige zelluläre Funktionen. Auch wenn die Einzelheiten dieser Wechselwirkungen noch untersucht werden, erhalten diese marinen Makrolide zunehmend Bedeutung als neue Testverbindungen zur Aufklärung der zellulären Wirkungen von Actin. Wegen ihrer starken Antitumorwirkung kommen diese Verbindungen, z. B. die Aplyronine, für Anwendungen in der vorklinischen Entwicklung der Krebs-Chemotherapie infrage. Ihre interessanten Molekülstrukturen mit einer Fülle von Stereozentren und ihre biologische Bedeutung haben angesichts ihres äußerst begrenzten Vorkommens in marinen Organismen ein enormes Interesse an der Synthese dieser Verbindungen geweckt. Dieser Aufsatz gibt einen Überblick über die biologischen Eigenschaften dieser ungewöhnlichen Naturstoffe und schildert die kürzlich beendeten Totalsynthesen von Swinholid A, Scytophycin C, Aplyronin A, Mycalolid A – alle sind stark cytotoxische Actin-bindende Wirkstoffe – und eines Diastereomers von Ulapualid A. Dabei wird nicht jeder Einzelschritt dieser vielstufigen Totalsynthesen detailliert beschrieben, vielmehr werden unterschiedliche Synthesestrategien, Schlüsselreaktionen und Methoden zur Steuerung der Stereochemie verglichen.

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