Isolation, Crystal and Solution Structure Determination, and Biosynthesis of Tubulysins—Powerful Inhibitors of Tubulin Polymerization from Myxobacteria

Authors

  • Heinrich Steinmetz Ing.,

    1. Bereich Naturstoffe, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Mascheroder Weg 1, 38124 Braunschweig, Germany, Fax: (+49) 531-6181461
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  • Nicole Glaser Dr.,

    1. Bereich Naturstoffe, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Mascheroder Weg 1, 38124 Braunschweig, Germany, Fax: (+49) 531-6181461
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  • Eberhardt Herdtweck Dr.,

    1. Institut für Anorganische Chemie, Technische Universität München, München, Germany
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  • Florenz Sasse Dr.,

    1. Bereich Naturstoffe, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Mascheroder Weg 1, 38124 Braunschweig, Germany, Fax: (+49) 531-6181461
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  • Hans Reichenbach,

    1. Bereich Naturstoffe, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Mascheroder Weg 1, 38124 Braunschweig, Germany, Fax: (+49) 531-6181461
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  • Gerhard Höfle Prof. Dr.

    1. Bereich Naturstoffe, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Mascheroder Weg 1, 38124 Braunschweig, Germany, Fax: (+49) 531-6181461
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  • Antibiotics from Gliding Bacteria, Part 100; for Part 99, see: B. Kunze, R. Jansen, G. Höfle, H. Reichenbach, J. Antibiot.2004, 57, 151–155. We thank I. Schleicher, K. Schober, S. Reinecke, A. Ritter, and B. Hinkelmann for technical assistance, Dr. A. Ross and colleagues at the bio-pilotplant of the GBF for help with fermentations, Dr. V. Wray and colleagues for recording NMR and mass spectra, and Dr. H.-J. Hecht for generating stereopictures. We also thank Prof. G. R. Pettit for a generous gift of dolastatin 10. This work was supported by Morphochem AG and the Fonds der Chemischen Industrie.

Abstract

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Myxobakterien können beides: Während ihre Epothilone das Tubulin-Cytoskelett stabilisieren und Mikrotubuli aufbauen, bewirken die jetzt aus Archangium gephyra und Angiococcus disciformis isolierten Tubulysine genau das Umgekehrte: Sie induzieren den Zerfall der Mikrotubuli und lösen bereits in pikomolaren Konzentrationen den Zelltod durch Apoptose aus. In ihrer Wirkung auf Zellkulturen übertreffen sie die aktivsten Epothilone um das 50fache.

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