The Tubulin-Bound Conformation of Discodermolide Derived by NMR Studies in Solution Supports a Common Pharmacophore Model for Epothilone and Discodermolide

Authors

  • Víctor M. Sánchez-Pedregal Dr.,

    1. Abteilung NMR-basierte Strukturbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen, Germany, Fax: (+49) 551-201-2202
    2. Present address: Facultad de Química, Dpto. Química Orgánica, Universidad de Santiago de Compostela, Campus Universitario Sur, s/n, 15782 Santiago de Compostela, Spain
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  • Karel Kubicek Dr.,

    1. Abteilung NMR-basierte Strukturbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen, Germany, Fax: (+49) 551-201-2202
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  • Jens Meiler Prof.,

    1. Center for Structural Biology, Vanderbilt University, 654 21st Ave South, BIOSCI/MRBIII, Nashville, TN 37212, USA
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  • Isabelle Lyothier Dr.,

    1. Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge, CB2 1EW, UK
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  • Ian Paterson Prof.,

    1. Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge, CB2 1EW, UK
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  • Teresa Carlomagno Dr.

    1. Abteilung NMR-basierte Strukturbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen, Germany, Fax: (+49) 551-201-2202
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  • This work was supported by the Max-Planck-Gesellschaft, the Volkswagen-Stiftung (Grant no. I/80 798 to T.C.), by the European Union (Marie Curie fellowship to V.M.S.-P.), and by the DAAD (Postdoctoral fellowship PKZ A/06/04203 to K.K). We thank Christian Griesinger for critical reading of this manuscript and useful discussions, Marcel Reese for support, and Holger Stark for the electron microscopy studies. I.P. thanks Novartis Pharma AG for financial support.

Abstract

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Ähnlichkeit gesucht: Trotz ähnlicher Gesamtform von Discodermolid als freier Ligand und in der Bindung an Tubulin gibt es Unterschiede in der genauen Konformation und Orientierung des Lactonrings. Ein Modell des partiell überlappenden Pharmakophors, das von proteinvermittelten Interligand-NOE-Signalen (siehe Bild) unterstützt wird, soll die ähnlichen (aber nicht ganz äquivalenten) biologischen Aktivitäten von Discodermolid und Epothilon A erklären.

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