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Der optimale Molekülsatz für Screening-Anwendungen: eine Synthesestrategie

Authors


  • Unsere Forschungen werden durch das von der NIGMS finanzierte Center of Excellence in Chemical Methodology and Library Development (Broad Institute CMLD) unterstützt. T.E.N. dankt der Alfred-Benzon-Stiftung für ein Stipendium.

Abstract

Die Entwicklung von niedermolekularen Sonden und Wirkstoffen umfasst mindestens drei Phasen: 1) eine Auffindungsphase, die oft die Synthese und das Screening von Wirkstoffkandidaten erfordert, 2) eine Optimierungsphase, die die Synthese und Analyse von Strukturvarianten erfordert, und 3) eine Produktionsphase, die eine effiziente Synthese der optimierten molekularen Sonde oder des optimierten Wirkstoffs erfordert. Der Einsatz spezialisierter Projektgruppen hat oft zur Folge, dass die einzelnen Stufen ohne vorherige Koordination der Aktivitäten ausgeführt werden; so können z. B. vertraglich gebundene (“outgesourcte”) Chemiker in der ersten Stufe und unternehmensinterne Medizinal- und Prozesschemiker in den zweiten bzw. dritten Stufen eingesetzt werden. Eine koordinierte Planung im Vorfeld der ersten Screens findet oft nicht statt, und jede der Projektgruppen kann auf einen Flaschenhals stoßen, den man bei vorheriger Planung im Prinzip hätte vermeiden können. Die Herausforderung besteht deshalb darin, eine neue Art von Chemie zu entwickeln, die eine für ein Screening geeignete Sammlung biologisch aktiver Moleküle hervorbringt, die in allen drei Phasen der Sonden- oder Wirkstoffentwicklung eine erhöhte Erfolgswahrscheinlichkeit haben. Bis dahin ist es ein weiter Weg, erste Fortschritte sind aber zu verzeichnen. In diesem Kurzaufsatz fassen wir eine neuartige Strategie zur diversitätsorientierten Synthese niedermolekularer Verbindungen zusammen, die das Potenzial hat, diese Herausforderungen zu meistern.

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