Sensibilisierte Detektion inhibitorischer Fragmente und iterative Entwicklung nicht-peptidischer Proteaseinhibitoren durch dynamisches Ligationsscreening

Authors


  • Wir danken Samuel Beligny, Angelika Ehrlich, Franziska Hinterleitner, Dagmar Krause, Jörn Saupe, Bernhard Schmikale und Walter Verheyen für technische Unterstützung sowie Jeroen R. Mesters und Koen H. Verschueren für Diskussionen. Die Arbeit am FMP wurde durch die DFG (Ra 895/2-5), die Regierung von Katalonien (Stipendium an A.I.L.) und durch Boehringer Ingelheim Pharma unterstützt. Die Arbeit an der Universität Lübeck wurde durch die DFG (Hi 611/4-1), den Innovationsfond Schleswig-Holstein, das Deutsch-Chinesische Zentrum für Forschungsförderung Bejing (GZ 233-202/6) und die Europäische Kommission durch das SEPSDA Projekt (SP22-CT-2004-003831) gefördert. J.R. und R.H. danken dem FCI für Unterstützung.

Abstract

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Ein möglicher SARS-Wirkstoff wurde mithilfe von dynamischem Ligationsscreening (DLS) entwickelt. Beim DLS werden nucleophile Fragmente durch reversible Reaktion mit einem Aldehydinhibitor zum aktiven Zentrum des Proteins gelenkt. Ihre Inhibitorwirkung wird durch Konkurrenzexperimente mit einem fluorogenen Substrat bestimmt. So lassen sich Fragmente niedriger Affinität, die spezifisch an das aktive Zentrum eines funktionalen Enzyms binden, schnell identifizieren.

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