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Elucidation of the Structure and Intermolecular Interactions of a Reversible Cyclic-Peptide Inhibitor of the Proteasome by NMR Spectroscopy and Molecular Modeling

Authors

  • Benjamin Stauch,

    1. Structural and Computational Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Meyerhofstrasse 1, 69117 Heidelberg (Germany), Fax: (+49) 6221-387-8519
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  • Bernd Simon Dr.,

    1. Structural and Computational Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Meyerhofstrasse 1, 69117 Heidelberg (Germany), Fax: (+49) 6221-387-8519
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  • Teodora Basile Dr.,

    1. Structural and Computational Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Meyerhofstrasse 1, 69117 Heidelberg (Germany), Fax: (+49) 6221-387-8519
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  • Gisbert Schneider Prof. Dr.,

    1. Department of Chemistry and Applied Biosciences, Institute of Pharmaceutical Sciences, ETH Zürich, HCI H 411, Wolfgang-Pauli-Strasse 10, 8093 Zürich (Switzerland)
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  • Nisar P. Malek Prof. Dr.,

    1. MHH-Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover (Germany)
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  • Markus Kalesse Prof. Dr.,

    1. BMWZ, Leibniz-Universität Hannover (Germany)
    2. Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung, 38124 Braunschweig (Germany)
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  • Teresa Carlomagno Priv.-Doz. Dr.

    1. Structural and Computational Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Meyerhofstrasse 1, 69117 Heidelberg (Germany), Fax: (+49) 6221-387-8519
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  • This research was supported by the EMBL. We acknowledge gratefully the excellent technical assistance of Frank Thommen and support from John P. Overington and the Cambridge Crystallographic Data Centre.

Abstract

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Komplexe Betrachtungen: Das Proteasom spielt bei Krankheiten eine entscheidende Rolle und reizt daher als Therapieziel. Ein Strukturmodell (siehe Bild) des Proteasoms im Komplex mit Argyrin, einem cyclischen Heptapeptid mit Antitumorwirkung, liefert eine Erklärung für die hohe biologische Aktivität dieses Naturstoffs. Die bekannten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen dieses Wirkstoffs werden auf der Grundlage dieses Modells diskutiert.

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