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Development of Highly Potent Inhibitors of the Ras-Targeting Human Acyl Protein Thioesterases Based on Substrate Similarity Design

Authors

  • Dr. Christian Hedberg,

    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chem. Biologie, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)
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  • Dr. Frank J. Dekker,

    1. Univ. of Groningen, University Centre for Pharmacy, A. Deusinglaan 1, 9713 AV Groningen (The Netherlands)
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  • Dipl.-Chem. Marion Rusch,

    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chem. Biologie, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)
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  • Dr. Steffen Renner,

    1. Novartis Pharma AG, Novartis Institute of Biomedical Research, 4056 Basel (Switzerland)
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  • Dr. Stefan Wetzel,

    1. Novartis Pharma AG, Novartis Institute of Biomedical Research, 4056 Basel (Switzerland)
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  • Dr. Nachiket Vartak,

    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Systemische Zellbiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
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  • Dr. Claas Gerding-Reimers,

    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chem. Biologie, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)
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  • Dr. Robin S. Bon,

    1. School of Chemistry, University of Leeds and Biomedical and Health Research Centre, LS2 9JT Leeds (UK)
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  • Prof. Dr. Philippe I. H. Bastiaens,

    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Systemische Zellbiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
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  • Prof. Dr. Herbert Waldmann

    Corresponding author
    1. Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chem. Biologie, Otto-Hahn-Strasse 6, 44227 Dortmund (Germany)
    • Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abt. Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund (Germany)
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Abstract

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Ein gemeinsames Erkennungsmotiv aus einer negativ geladenen Gruppe (rot) sechs bis sieben Bindungen entfernt von der (Thio)esterfunktion (grün) und einer positiv geladenen Schwanzgruppe (blau) zehn bis zwölf Bindungen entfernt wurde in zwei nativen Substraten der Acyl-Protein-Thioesterase 1 (APT1) identifiziert (siehe Bild). Diese Ähnlichkeit führte zum Design potenter Inhibitoren des Ras-depalmitoylierenden Enzyms APT1.

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