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Niedermolekulare Stabilisatoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen: ein unterschätztes Konzept in der Wirkstoffentwicklung?

Authors


  • Anmerkungen zu den Strukturabbildungen. SES: solvent-excluded surface; hervorgehobene Interaktionsflächen wurden als Bereiche definiert, die maximal 3.5 Å vom Bindepartner entfernt sind. Darstellungen wurden mit BALLView generiert.1

Abstract

Die Modulation von Protein-Protein-Wechselwirkungen (PPIs) galt lange Zeit als eine der größten Herausforderungen der Wirkstoffentwicklung. Jedoch hat sich die Ansicht, dass deren zielgerichtete Entwicklung unmöglich ist, in den letzten Jahren grundlegend geändert, und erste Wirkstoffkandidaten befinden sich bereits in klinischer Prüfung. Zurzeit handelt es sich bei der überwiegenden Mehrheit dieser PPI-Modulatoren um Wechselwirkungsinhibitoren. Allerdings wäre in vielen biologischen Zusammenhängen eine verlängerte Lebensdauer von PPIs wünschenswert, sodass der komplementäre Ansatz – die Stabilisierung von PPIs – zunehmend in den Brennpunkt rückt. Interessanterweise liefert die Natur bereits eindrucksvolle Beispiele für diesen Ansatz, von denen einige schon als Medikamente zugelassen sind. Darüber hinaus konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass auch eine zielgerichtete Entwicklung niedermolekularer PPI-Stabilisatoren möglich ist. Somit ist es an der Zeit, die konstruktive Seite der Modulation von PPIs genauer in den Blick zu nehmen.

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