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Der Inhibitionsmechanismus der caseinolytischen Protease (ClpP)

Authors

  • Malte Gersch,

    1. Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Technische Universität München, Department für Chemie, Institute of Advanced Studies (IAS), Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
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  • Felix Gut,

    1. Institut für Pharmazeutische Chemie, Philipps-Universität Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg (Deutschland)
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  • Dr. Vadim S. Korotkov,

    1. Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Technische Universität München, Department für Chemie, Institute of Advanced Studies (IAS), Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
    2. Aviru Exist, Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
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  • Johannes Lehmann,

    1. Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Technische Universität München, Department für Chemie, Institute of Advanced Studies (IAS), Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
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  • Dr. Thomas Böttcher,

    1. Aviru Exist, Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
    2. Harvard Medical School, Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, 240 Longwood Ave., Boston, MA 02115 (USA)
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  • Dr. Marion Rusch,

    1. Max Planck-Institut für Molekulare Physiologie, Abteilung Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 11, 44227 Dortmund (Deutschland)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 6, 44227 Dortmund (Deutschland)
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  • Dr. Christian Hedberg,

    1. Max Planck-Institut für Molekulare Physiologie, Abteilung Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 11, 44227 Dortmund (Deutschland)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 6, 44227 Dortmund (Deutschland)
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  • Prof. Dr. Herbert Waldmann,

    1. Max Planck-Institut für Molekulare Physiologie, Abteilung Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 11, 44227 Dortmund (Deutschland)
    2. Technische Universität Dortmund, Fakultät Chemie, Lehrbereich Chemische Biologie, Otto-Hahn-Straße 6, 44227 Dortmund (Deutschland)
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  • Prof. Dr. Gerhard Klebe,

    1. Institut für Pharmazeutische Chemie, Philipps-Universität Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg (Deutschland)
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  • Prof. Dr. Stephan A. Sieber

    Corresponding author
    1. Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Technische Universität München, Department für Chemie, Institute of Advanced Studies (IAS), Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
    2. Aviru Exist, Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
    • Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Technische Universität München, Department für Chemie, Institute of Advanced Studies (IAS), Lichtenbergstraße 4, 85747 Garching (Deutschland)
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  • Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft, FOR1409, SFB 749, SFB1035, CIPSM und dem Europäischen Forschungsrat (ERC Grant n°268309 und ERC Starting Grant n°259024) für finanzielle Förderung. Wir danken Martina Müller, Matthias Stahl, Mona Wolff, Jenny Sachweh, Daniela Bauer und Jan Vomacka für ihre Hilfe bei experimentellen Arbeiten, Ame Schröder und Marco Balabajew für ihre Unterstützung bei Docking-Experimenten und Matthew Nodwell für die kritische Begutachtung des Manuskriptes. M.G. und F.G. bedanken sich beim Heidelberger Life-Science Lab für die wissenschaftlich inspirierende Umgebung.

Abstract

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Catch me if you can! Die ClpP-Protease ist ein integraler Bestandteil der Protein-Homöostase und kann effizient durch β-Lactone gehemmt werden. Eine Kombination aus molekularem Modelling, Mutagenese und Kinetikstudien enthüllt jetzt den Mechanismus der ClpP-Inhibition: Eine hydrophobe Tasche neben dem aktiven Zentrum ermöglicht die Bindung von aliphatischen und aromatischen Resten. Das bevorzugte Stereoisomer adressiert das Oxyanion-Loch.

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