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Molekulare Allianz – von orthosterischen und allosterischen Liganden zu dualsterischen/bitopischen Agonisten G-Protein-gekoppelter Rezeptoren

Authors


Abstract

Die Zellmembran-ständigen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören zu den wichtigsten therapeutischen Zielstrukturen. Körpereigene Botenstoffe binden von außen an die “orthosterische” Haftstelle in der Tiefe der Bindungstasche oder am extrazellulären N-terminalen Ende des Rezeptorproteins. Körperfremde Modulatoren, die ein anderes “allosterisches” Haftareal nutzen, ebnen den Weg zu Rezeptorsubtypselektivität. Allerdings ist Rezeptoraktivierung über den orthosterischen Ort häufig besser möglich. Jetzt zeigt sich, dass orthosterisch/allosterische Hybridmoleküle Subtypselektivität und Rezeptoraktivierung vereinen können. Die “bitopischen”/“dualsterischen” Modulatoren vermögen außerdem, den Rezeptor auf eine selektive Anschaltung intrazellulärer Signalwege auszurichten. Dieses Konzept bietet den Zugang zu GPCR-Modulatoren mit neuartigem Rezeptorsubtyp- und Signalwegs-Selektivitätsprofil und somit zu nebenwirkungsärmeren Wirkstoffen.

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