Hybrid-Protein-Zymogene durch Selbstorganisation dendritischer Schutzgruppen

Authors

  • David Y. W. Ng,

    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
    2. Max-Planck-Institut für Polymerforschung, Ackermannweg 10, 55128 Mainz (Deutschland)
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  • Matthias Arzt,

    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
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  • Yuzhou Wu,

    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
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  • Dr. Seah Ling Kuan,

    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
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  • Markus Lamla,

    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
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  • Prof. Dr. Tanja Weil

    Corresponding author
    1. Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)
    2. Max-Planck-Institut für Polymerforschung, Ackermannweg 10, 55128 Mainz (Deutschland)
    • Institut für Organische Chemie III, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm (Deutschland)

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  • Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des SFB 625, vom BMBF, Projekt Biotechnologie 2020+, und durch den ERC Synergy Grant 319130-BioQ gefördert. S.L.K. dankt der Alexander von Humboldt-Stiftung für ein Forschungsstipendium.

Abstract

Die Steuerung der Aktivität und Zellaufnahme in Abhängigkeit von physiologischen Veränderungen stellt eine wesentliche Eigenschaft von intelligenten Proteintherapeutika dar. Wir beschreiben die Selbstorganisation einer pH-schaltbaren PAMAM-Dendrimerhülle auf der Oberfläche von katalytisch aktiven Enzymen (Trypsin, Papain, DNase I), die unter Bildung eines Dendrimer-Enzym-Komplexes als supramolekulare Schutzgruppe wirkt. Die Selbstorganisation basiert auf einer pH-abhängigen Wechselwirkung, die es dem Komplex ermöglicht, reversibel auf pH-Änderungen im Bereich von pH 5.0 bis 7.4 zu reagieren. In Gegenwart der Dendrimerhülle ist das Enzym inaktiv, während unter sauren Bedingungen durch Abspaltung der Dendrimerhülle die katalytische Aktivität vollständig wiederhergestellt wird. Im Unterschied zu den nativen Proteasen werden die Hybrid-Protein-Zymogene effizient in A549-Zellen aufgenommen. In den sauren Zellkompartimenten erfolgt die programmierte Freisetzung der Proteasen, welche zelltoxisch wirken.

Ancillary