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Identifizierung und Strukturbestimmung eines niedermolekularen Aktivators der LFA-1/ICAM-1-Bindung

Authors

  • Dr. Martin Hintersteiner,

    Corresponding author
    1. Bioseutica BV, Corso Elvezia 4, 6900 Lugano (Schweiz)
    • Martin Hintersteiner, Bioseutica BV, Corso Elvezia 4, 6900 Lugano (Schweiz)

      Manfred Auer, The University of Edinburgh, School of Biological Sciences (CSE) and School of Biomedical Sciences (CMVM), CH Waddington Building, 3.07, The King's Buildings, Mayfield Road, Edinburgh, EH9 3JD (Großbritannien)

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  • Dr. Jörg Kallen,

    1. Novartis Institutes for BioMedical Research, Novartis Campus, 4056 Basel (Schweiz)
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  • Mario Schmied,

    1. Novartis Institutes for BioMedical Research, Brunnerstraße 59, 1235 Vienna (Österreich)
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  • Christine Graf,

    1. Novartis Institutes for BioMedical Research, Brunnerstraße 59, 1235 Vienna (Österreich)
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  • Dr. Thomas Jung,

    1. Novartis Institutes for BioMedical Research, Brunnerstraße 59, 1235 Vienna (Österreich)
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  • Gemma Mudd,

    1. The University of Edinburgh, School of Biological Sciences (CSE) and School of Biomedical Sciences (CMVM), CH Waddington Building, 3.07, The King's Buildings, Mayfield Road, Edinburgh, EH9 3JD (Großbritannien)
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  • Dr. Steven Shave,

    1. The University of Edinburgh, School of Biological Sciences (CSE) and School of Biomedical Sciences (CMVM), CH Waddington Building, 3.07, The King's Buildings, Mayfield Road, Edinburgh, EH9 3JD (Großbritannien)
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  • Dr. Hubert Gstach,

    1. Institute of Medical Chemistry, Medical Univ. of Vienna, Waehringerstraße 10, 1090 Vienna (Österreich)
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  • Prof. Manfred Auer

    Corresponding author
    1. The University of Edinburgh, School of Biological Sciences (CSE) and School of Biomedical Sciences (CMVM), CH Waddington Building, 3.07, The King's Buildings, Mayfield Road, Edinburgh, EH9 3JD (Großbritannien)
    • Martin Hintersteiner, Bioseutica BV, Corso Elvezia 4, 6900 Lugano (Schweiz)

      Manfred Auer, The University of Edinburgh, School of Biological Sciences (CSE) and School of Biomedical Sciences (CMVM), CH Waddington Building, 3.07, The King's Buildings, Mayfield Road, Edinburgh, EH9 3JD (Großbritannien)

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  • Die Autoren danken Dipl.-Ing. Beate Hintersteiner für die Hilfe bei der Übersetzung ins Deutsche. Diese Arbeit wurde durch das BBSRC finanziell unterstützt (Fördermittel für G.M.).

Abstract

Die Stabilisierung von Protein-Protein-Interaktionen durch kleine Moleküle ist ein vergleichsweise neuer Ansatz, für den bis dato nur wenige Beispiele erbracht wurden. Hier beschreiben wir die Identifizierung von IBE-667, einem kleinen Molekül, dass die Affinität von LFA-1 für ICAM-1 erhöht, sowie die mittels Röntgencokristallisation erhaltene Struktur des IBE-667/LFA-1-Komplexes. Das Design von IBE-667 basierte auf der Struktur-Aktivitäts-Beziehung, welche aus einem vorherigen On-Bead-Screen von markierten kombinatorischen One-Bead-One-Compound(OBOC)-Substanzbibliotheken durch konfokales Nanoscanning und Bead Picking (CONA) abgeleitet wurde. Mithilfe von zellulären Analysen an aktivierten Immunzellen konnte gezeigt werden, dass IBE-667 die Bindung von LFA-1 an ICAM-1 verstärkt.

Ancillary