Water-soluble polyamides as potential drug carriers, II. Amine-functionalized poly (α,β-d,l-aspartamide) derivatives

Authors


  • Part I cf. ref.1

  • Presented in part at the Jubilee Convention, South African Chemical Institute, Durban, Natal, 6 to 10 July 1987.

Abstract

Several derivatives of poly(α,β-D,L-aspartic acid) (2) comprising amine functions as side chain components are synthesized for use as macromolecular drug carriers. The structures of the target polymers are designed so as to provide complete solubility in water, a prerequisite for smooth intravenous administration, and the strategy of derivatization reflects the requirement for the performance of all reaction steps in a partially or entirely aqueous phase. The poly(aspartic acid) (2) — a known synthetic polyamide obtained from poly(succinimide) (1) and composed of both α- and β- peptide units in the chain — is coupled with ethylenediamine, diethylenetriamine, N-(2-hydroxyethyl)ethylenediamine, and hydrazine, respectively, in the presence of water-soluble carbodiimides. This gives the poly(aspartamides) 3 to 6 possessing primary amino side groups. More efficaciously, circumventing the intermediacy of the polyacid 2, polymers 3 to 6 are obtained through nucleophilic opening of the imide rings in 1 by the same amine reactants. The analytically and spectroscopically characterized, water-soluble target polymers 3 to 6 have inherent viscosities ranging from 5 to 20 ml g−1 and possess the structural prerequisites for side-chain drug anchoring involving the spacer-bound amino groups. The susceptibility of these functional groups to substitution as a measure of their drug binding capabilities is demonstrated by conversion of 5 and 6 to the N-acryloylated derivatives 7 and 8 — with 7 further derivatized to give 9 — and by condensation of 5-formylsalicylic acid with the bidentate — ethylenediamine side group in 4 to give the conjugate 10 containing the bioactive salicylyl group as a side-chain component.

Abstract

Einige Abkdmmlinge der Poly(α, β-,L-asparaginslure) (2) rnit Aminogruppen in der Seitenkette wurden zur Verwendung als makromolekulare Wirkstofftrager hergestellt. Die Strukturen der Zielpolymeren wurden im Hinblick auf vollstandige Wasserlöslichkeit als Voraussetzung fur eine schonende intraven6se Anwendung gewtihlt; die Strategie dieser Seitenkettenmodifizierung bringt die gestellte Forderung zum Ausdruck, alle Reaktionsschritte in teilweise oder vollstandig waRriger Phase durchzufuhren. Die Poly(asparaginsaure) (2) — ein bekanntes Polyamid, hergestellt aus Poly(bernsteinsaureimid) (1) und sowohl mit α- als such P-Peptideinheiten in der Polymerkette — wurde rnit Ethylendiamin, Diethylentriamin, N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin und Hydrazin in Gegenwart wasserldslicher Carbodiimide umgesetzt. Dies fiihrte zu den modifizierten Poly(asparaginen) 3 bis 6 rnit primaren Aminogruppen in der Seitenkette. Wirksamer und unter Umgehung der Poly(asparaginsaure) (2) als Zwischenstufe erwies sich die direkte nucleophile Offnung des Imidringes in 1 mit den gleichen Aminen. Die wasserloslichen Poly(asparagine) 3 bis 6 wurden analytisch und spektroskopisch charakterisiert; sie zeigten inharente Viskositaten (qinh) zwischen 5 und 20 ml g-1 und besaRen die strukturellen Voraussetzungen zur Verankerung von Wirkstoffen an der Seitenkette bedingt durch die Modifizierung rnit Aminogruppen. Die Substituierbarkeit dieser funktionellen Gruppen als ein Ma6 fur die Fahigkeit zur Wirkstoffimmobilisierung wurde anhand der Umsetzung von 5 und 6 zu den N-acryloylierten Derivaten 7 und 8 — und weiterer Umsetzung von 7 zu 9 — und anhand der Kondensation von 5-Formylsalicylsaure mit der — zweizahnigen — Etylendiaminseitengruppe in 4 zur entsprechenden Verbindung 10 rnit einer bioaktiven Salicylgruppe als Seitenkettenkomponente gezeigt.

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