Perspectivas a largo plazo: pacientes que seguirán sin tratamiento en la era de la terapia triple

Authors


Abreviaturas
AAD

antivirales de acción directa

AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases (Sociedad Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas)

NHANES

National Health and Nutrition Examination Survey (Encuesta Nacional de Valoración de la Nutrición y la Salud)

VHC

virus de la hepatitis C

VIH

virus de la inmunodeficiencia humana

PEG

peginterferón

RBV

ribavirina

RVS

respuesta virológica sostenida.

Los antivirales de acción directa (AAD) telaprevir y boceprevir han revolucionado el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC), ya que han logrado mejorar los resultados terapéuticos de muchos pacientes. Aunque la terapia basada en los AAD constituye un gran avance, no es una panacea, y muchos pacientes no serán candidatos adecuados para ella. En esta revisión se Cambiar por establece qué pacientes seguirán sin tratamiento y se analizan los nuevos retos que deberán afrontarse en la era de la terapia triple.

Pacientes con contraindicaciones al Suprimir peginterferón (PEG) y ribavirina (RBV)

La terapia actual basada en los ADD sigue incluyendo la administración de PEG y RBV, por lo que es poco probable que los pacientes que presentaban contraindicaciones al tratamiento cambiar por estandar anterior sean candidatos a la terapia triple (Tabla 1). Entre ellos se encuentran los pacientes que en el pasado presentaron reacciones adversas cambiar por al PEG o RBV y los pacientes con enfermedades autoinmunes mal controladas[1]. Además, la supresión de la médula ósea inducida por interferón, junto a los efectos hemolíticos de RBV, pueden dar lugar a anemia y pancitopenia importantes, por lo Cambiar por cual los pacientes con citopenias preexistentes, vasculopatía periférica grave, enfermedad pulmonar o arteriopatía coronaria, podrían no ser candidatos adecuados al tratamiento[1]. Por último, se ha cambiar por reportado depresión en el 23,2 % de los pacientes que reciben terapia con interferón[2]. Aunque los pacientes tienden a responder bien a los antidepresivos durante la terapia contra el VHC, la depresión grave no controlada sigue siendo una contraindicación para el tratamiento[1].

Table 1. Contraindicaciones del tratamiento con PEG/RBV
Intolerancia previa a PEG o RBV
Enfermedad autoinmune grave
Enfermedad cardiopulmonar grave
Enfermedad psiquiátrica no controlada (incluida la depresión)
Anemia o pancitopenia basal

Pacientes con contraindicaciones o con una respuesta limitada a la terapia basada en los AAD

Boceprevir y telaprevir presentan interacciones importantes con Cambiar por el citocromo P450 3A y la cambiar por glicoproteína-p, lo cual puede dar lugar a interacciones farmacológicas importantes (Tabla 2)[3, 4]. Es preciso obtener un historial completo de la medicación previa antes de iniciar el tratamiento. Aunque en la mayoría de los casos existe la posibilidad de sustituir un fármaco contraindicado o posponer su uso durante el tratamiento del VHC, existe un pequeño número de pacientes que están recibiendo un medicamento contraindicado cuya administración no puede modificarse y que, por tanto, podrían no ser candidatos a la terapia actual basada en AAD.

Table 2. Cambiar por medicamentos que podrían presentar interacciones farmacológicas con boceprevir o telaprevir
Analgésicos narcóticos
Cambiar por Bloqueadores de los canales de calcio
Antagonistas del receptor de endotelina
Antiarrítmicos
Antibióticos
Anticoagulantes
Anticonceptivos hormonales
Antidepresivos
Antiepilépticos
Cambiar por antimicóticos
Antigotosos
Antimicobacterianos
Antivirales frente al VIH
Benzodiacepinas
Beta agonistas inhalados
Corticosteroides
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Inmunosupresores

Aunque la terapia triple es muy eficaz en la mayoría de los casos, las tasas de respuesta siguen siendo relativamente bajas entre los pacientes con cirrosis (especialmente en ausencia de respuesta previa). En el estudio SPRINT 2 (Serine Protease Inhibitor Therapy 2), la cirrosis fue un importante factor predictivo negativo de la respuesta virológica sostenida (RVS) en los pacientes tratados con boceprevir (cambiar por riesgo relativo = 2,5 [1,4–4,6]; P = 0,003)[5]. Además, en el estudio REALIZE, los investigadores hicieron un análisis de subgrupo de los pacientes con cirrosis que habían recibido un tratamiento basado en telaprevir y que anteriormente no habían respondido, y observaron una tasa de RVS de solo el 29 %[6]. Está claro que la terapia actual tendrá un éxito limitado en muchos pacientes con cirrosis asociada al VHC (especialmente en los que no tuvieron respuesta previa), por lo que este grupo de pacientes necesitará un cambiar por un tipo de tratamiento todavía no disponible.

Poblaciones insuficientemente cambiar por estudiadas

El VHC afecta a muchos pacientes cuyas características específicas escapan al alcance de los ensayos clínicos de registro cambiar por de fase 3 con cambiar por los AAD suprimir. Estos pacientes podrían beneficiarse de la terapia basada en los AAD pero plantean a los médicos un reto importante, ya que no existen datos que guíen su manejo o, si existen, son limitados (Tabla 3).

Table 3. Poblaciones insuficientemente evaluadas respecto al uso de la terapia con AAD
Pacientes con cirrosis descompensada
Pacientes que han recibido un trasplante de hígado
Pacientes coinfectados con el VIH
Pacientes mayores de 65 años
Pacientes pediátricos
Pacientes con exposición previa a los AAD

Pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Al menos el 17 % de los pacientes con infección por el VIH están coinfectados por el VHC[7]. La progresión a cirrosis es más rápida en los pacientes coinfectados, y la insuficiencia hepática es una causa cada vez más frecuente de muerte en esta población de pacientes[8]. El tratamiento de la infección por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH supone un desafío clínico desde hace mucho tiempo, ya que la terapia de referencia anterior, basada en PEG/RBV, ha dado lugar a tasas de RVS inferiores al nivel óptimo. En el año 2004, el grupo del estudio APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Co-Infection Trial) realizó cambiar por un estudio internacional cambiar por multicéntrico sobre el tratamiento del VHC en 868 pacientes coinfectados por el VIH. En los pacientes con genotipo 1, la tasa de RVS fue del 29 %, inferior a las cifras publicadas con la terapia basada en PEG/RBV en la población no infectada por el VIH[9, 10]. En la actualidad no disponemos de datos que describan la terapia basada en AAD en la población coinfectada por el VIH y el VHC y, aunque se prevé una mejora de los resultados terapéuticos, primero deben tenerse en cuenta los problemas de seguridad (principalmente en relación con las interacciones farmacológicas).

Cambiar por Receptores de un trasplante de hígado

Todos los pacientes con infección crónica por el VHC que reciben un trasplante de hígado presentan recurrencia del VHC en el hígado trasplantado. Esto da lugar a una menor supervivencia del injerto y del paciente después del trasplante, en comparación con muchas otras indicaciones de trasplante de hígado[11]. El tratamiento del VHC con PEG/RBV después del trasplante no ha tenido mucho éxito, debido a las bajas tasas de RVS y a la importancia de los cambiar por eventos adversos, entre los que se encuentra el rechazo agudo[12, 13]. En teoría, los fármacos de acción directa deberían ser ideales para un huésped inmunocomprometido, ya que la actividad antiviral dependería en menor grado del sistema inmunitario del huésped. Cambiar por El telaprevir y el boceprevir son potentes inhibidores de la enzima citocromo P450, que también juega un papel importante en el metabolismo de los inmunosupresores que se utilizan habitualmente en el trasplante hepático: ciclosporina y tacrolimus. Los estudios farmacocinéticos que han investigado la interacción entre telaprevir y ciclosporina cambiar por reportaron concentraciones farmacológicas de inmunosupresores extremadamente elevadas cuando se evaluaron en controles sanos (concentración de tacrolimus 70 veces superior y concentración de ciclosporina 4,6 veces superior)[14]. Se necesitan nuevos estudios prospectivos que establezcan estrategias seguras y eficaces para administrar estos fármacos de manera combinada.

Pacientes con cirrosis descompensada

Se ha demostrado que un tratamiento eficaz del VHC en pacientes con cirrosis aumenta la supervivencia y reduce el desarrollo de ascitis, varices esofágicas y encefalopatía hepática[15]. Por desgracia, cambiar por muy pocos suprimir pacientes descompensados con genotipo 1 o 4 que reciben tratamiento para el VHC con PEG/RBV suprimir llegan a alcanzar la RVS (7 %); a menudo la terapia se tolera mal y es necesario interrumpir o reducir la dosis[16]. Las directrices actuales de la Sociedad Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomiendan que, en el caso de pacientes con cirrosis descompensada, los intentos de tratamiento sean «administrados por médicos con experiencia y con cambiar por un seguimiento cuidadosa de los cambiar por efectos adversos, cambiar por preferiblemente pacientes que hayan sido aceptados para el trasplante de hígado»[1]. El riesgo de una mayor descompensación, añadido a una baja tasa de RVS, hace que rara vez se considere como una opción viable el anterior tratamiento de referencia con PEG/RBV. El uso de antivirales más potentes puede aumentar las tasas de RVS, pero el metabolismo de los AAD parece ser diferente en los pacientes con cirrosis avanzada en comparación con los pacientes que presentan las fases iniciales de la enfermedad, y todavía no ha podido determinarse con exactitud su tolerabilidad y seguridad en esta población. La decisión de tratar a estos pacientes con terapia triple se basan únicamente en comunicaciones puntuales y deben considerarse con un cuidado extremo, tomando como base la experiencia del médico y las características específicas del paciente.

Población pediátrica y anciana

Los datos de la reciente Encuesta Nacional de Valoración de la Nutrición y la Salud (NHANES) sugieren que aproximadamente entre el 0,2 % y el 0,4 % de los niños de hasta 14 años están infectados por el VHC[17]. La mayoría de las infecciones pediátricas por el VHC se deben a transmisión vertical (o materno-fetal). En el momento del diagnóstico, la enfermedad suele presentar un estadio más precoz en los pacientes pediátricos que en los adultos, ya que el periodo de infección crónica es menor; sin embargo, se ha observado progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular[18, 19]. En un estudio piloto realizado en 62 pacientes de 2 a 17 años tratados con PEG y RBV, el 48 % de los que tenían el genotipo 1 alcanzaron la RVS[20]. Aunque esta cifra esté basada en datos limitados, el resultado del tratamiento parece ser similar al de la población adulta, al igual que sucede con la aparición de acontecimientos adversos durante la terapia (a excepción de la diplejía espástica, una forma grave de neurotoxicidad que se ha observado en lactantes tratados con interferón-α)[17]. Probablemente la población pediátrica podría tolerar el tratamiento con fármacos más potentes y beneficiarse de él, pero hasta la fecha no existen datos sobre el uso de telaprevir, boceprevir y otras terapias recientes contra el VHC en esta población. El tratamiento recomendado actualmente por la FDA para pacientes suprimir hasta 18 años de edad sigue siendo interferón más ribavirina tres veces a la semana (desde los 3 años hasta los 18) o peginterferón más ribavirina una vez a la semana (desde los 5 años hasta los 18).

En los próximos años se registrará la mayor prevalencia de infección por VHC en las personas de 65 años o más[21]. Los pacientes ancianos con infección por el VHC presentan una progresión a cirrosis más rápida y una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular. Esto sugiere la presencia de una importante necesidad terapéutica en esta población insuficientemente evaluada[22, 23]. Los pacientes de más de 65 años tienen mayor probabilidad de presentar cirrosis y comorbilidades cambiar por que reducen la eficacia del tratamiento con PEG/RBV, tal como lo demostraron Huang y cols.[24] en un estudio realizado en 70 pacientes mayores de 65 años, con infección por el VHC, tratados con PEG/RBV. En comparación con las cohortes más jóvenes, los pacientes ancianos presentaron tasas de RVS significativamente inferiores y tasas superiores de reducción de la dosis y de interrupción de la terapia. Los AAD pueden mejorar las tasas de respuesta, pero existen bastantes dudas sobre la tolerabilidad de la terapia triple en esta población y, especialmente, en los pacientes que, en el pasado, no fueron capaces de tolerar la terapia con PEG/RBV. La cambiar por disponibilidad de algoritmos terapéuticos y esquemas de dosificación alternativos podría ser fundamental para utilizar los AAD en esta población.

Pacientes con exposición previa a los AAD

A diferencia de la terapia dual con PEG/RBV, el fracaso del tratamiento basado en AAD se ve complicado por la aparición de variantes resistentes. Pawlotsky[25] señaló tres factores importantes que influyen en las ramificaciones clínicas de la resistencia: la barrera genética a la resistencia, la fortaleza de la variante resistente y la exposición farmacológica que se puede alcanzar. Los inhibidores de proteasa de primera generación, como telaprevir y boceprevir, presentan una baja barrera genética a la resistencia; sin embargo, tras la interrupción de la terapia, el virus de tipo salvaje suele recuperar el dominio, posiblemente hasta el punto de erradicar por completo, a lo largo del tiempo, las variantes resistentes. Los pacientes que desarrollen variantes resistentes mientras reciben tratamiento con un inhibidor de la cambiar por proteasa, probablemente no serán candidatos al tratamiento con el otro inhibidor de la proteasa disponible, ya que se ha demostrado in vitro que boceprevir y telaprevir comparten resistencias cruzadas. Además, la aparición de resistencia está relacionada con la falta de sensibilidad cambiar por al interferón, lo que podría dificultar el éxito de la terapia con cualquier AAD que incluya interferón como parte del régimen terapéutico. A medida que se disponga de nuevos AAD, el tratamiento de los pacientes que desarrollen variantes resistentes podría asemejarse al tratamiento del VIH, donde las combinaciones de fármacos se seleccionan en función de los perfiles de resistencia viral.

Superación de los retos actuales asociados a la terapia con AAD

Esta revisión describe varios grupos de pacientes que no son candidatos adecuados a la terapia con los AAD actualmente disponibles (Figura 1). Afortunadamente, existen investigaciones básicas sólidas y extrapolables e investigaciones clínicas, específicamente dirigidas a solucionar estos inconvenientes. Para los pacientes con respuestas limitadas o contraindicaciones al tratamiento basado en telaprevir o boceprevir, se están realizando actualmente ensayos clínicos en los que se evalúa la seguridad y la eficacia de la siguiente generación de inhibidores de la proteasa, inhibidores de la polimerasa y otros fármacos nuevos, como los inhibidores de la ciclofilina o el ARN pequeño de interferencia. Hay además muchos fármacos nuevos que se están investigando en combinaciones sin interferón y que están dirigidos a aquellos pacientes que cambiar por :han pospuesto el tratamiento con interferon suprimir por preferencia propia o por las contraindicaciones clínicas. Por último, se están realizando investigaciones suprimir en forma de ensayos clínicos patrocinados como de estudios que responden a la iniciativa de los investigadores cambiar por: evaluando la actual terapia basada en los AAD en muchas de las poblaciones insuficientemente evaluadas a las que se hace referencia en esta revisión.

Figure 1.

Algoritmo terapéutico para los pacientes difíciles de tratar.

La infección crónica por el VHC progresa lentamente, y la mayoría de los pacientes no desarrolla alteraciones hepáticas avanzadas hasta al menos 2 o 3 décadas después de que se produjera la infección. Entre las poblaciones insuficientemente evaluadas y difíciles de tratar, los pacientes cuya enfermedad se encuentra en los estadios iniciales pueden permitirse el lujo de esperar a que aparezcan terapias más seguras o eficaces, mientras que los pacientes que presentan enfermedad avanzada tienen opciones más limitadas y seguirán constituyendo todo un reto, incluso en la era de la terapia con AAD.

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