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Abreviaturas
ALT

alanina aminotransferasa

APRI

índice aspartato aminotransferasa/plaquetas

AST

aspartato aminotransferasa

ATP III

Adult Treatment Panel III

BARD, IMC, AST/ ALT, DM; CMD

cuerpo de Mallory-Denk

EHGNA

enfermedad por hígado graso no alcohólico

EHNA

esteatohepatitis no alcohólica

ELF

European Liver Fibrosis

FIB-4

índice no invasivo para evaluar la fibrosis en función de la edad, los niveles de AST y ALT, y el recuento plaquetario

GGT

gamma-glutamiltransferasa

HGNA

hígado graso no alcohólico

INR

cociente internacional normalizado

IRM

imagen por resonancia magnética

NAS

nonalcoholic fatty liver disease activity score (puntuación de actividad de la enfermedad por hígado graso no alcohólico)

NASH CRN

Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (red de investigación clínica sobre la ENAH)

RM

resonancia magnética

SM

síndrome metabólico

TC

tomografía computerizada

VHC

virus de la hepatitis C

VIH

virus de la inmunodeficiencia humana.

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD) se define como la presencia de grasa en el hígado (esteatosis hepática), diagnosticada mediante imágenes o histología hepática una vez que se han excluido causas secundarias de acumulación de grasa en el hígado (p. ej., un elevado consumo de alcohol, determinados medicamentos u otros trastornos clínicos). Desde un punto de vista histológico, el NAFLD se clasifica en hígado graso no alcohólico NAFL y esteatohepatitis no alcohólica NASH. El NAFL se define como la presencia de esteatosis hepática sin evidencia de daño hepatocelular en forma de degeneración balonizante de los hepatocitos. El NASH, por su parte, se caracteriza por la presencia de esteatosis hepática e inflamación con daño de los hepatocitos (degeneración balonizante), con o sin fibrosis. En la Tabla 1 se resume la terminología habitualmente utilizada en la literatura científica.

Table 1. Terminología relacionada con El NAFLD
TérminoDescripción
  1. a

    Según Matteoni y cols.[3]

NAFLDIndica infiltración grasa del hígado
 Se define como una concentración grasa >5-10 % del peso del hígado
 Esteatosis hepática >5 % en las muestras de biopsia
Esteatosis simpleInfiltración grasa sin inflamación o con inflamación mínima, y sin fibrosis
NASHEsteatosis hepática con inflamación, hepatocitos con degeneración balonizante y/o fibrosis (que puede progresar a cirrosis)
NAFLD PrimarioTérmino que se utiliza ocasionalmente en la literatura científica, pero no está aceptado de manera uniforme
 Indica una enfermedad generalmente asociada a características de SM, pero sin una etiología adicional específica
NAFLD SecundarioNAFLD asociada a una causa específica
 Implica ausencia de resistencia a la insulin
 Podría representar la exacerbación de NAFLD primaria subyacente
 No es una distinción muy útil
Posible NAFLDDiagnóstico de presunción de la NAFLD. Se utiliza en estudios epidemiológicos y pediátricos
 Se basa en los siguientes factores:
 • Niveles alterados de enzimas hepáticas
 • Resultados negativos de estudios virales
 • Exclusión de otras etiologías comunes de enfermedad hepática
 • Imagen del hígado ecogénica o brillante (a menudo mediante ecografía abdominal), compatible con infiltración grasa
Tipos de NAFLDa 
1Esteatosis simple (sin inflamación ni fibrosis)
2Esteatosis con inflamación lobular pero sin fibrosis ni células con degeneración balonizante
3Esteatosis, inflamación y fibrosis en diferentes grados (NASH)
4Esteatosis, inflamación, degeneración balonizante de las células y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis (NASH)

Histología del NAFLD

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  2. Histología del NAFLD
  3. Factores de riesgo asociados al NAFLD
  4. Pruebas diagnósticas en el NAFLD
  5. Referencias bibliográficas

La histología es importante para evaluar el NAFLD, ya que se trata de una entidad clinicopatológica (véase el artículo de Brunt en este número de CLD)[1]. Se han publicado tres sistemas de puntuación histológica para la NAFLD: dos fueron publicados por Matteoni[3] y Brunt[4] en el año 1999, y después, en el año 2005, la red de investigación clínica sobre el NASH (NASH CRN), promovida por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., validó un sistema de puntuación semicuantitativo (Tabla 2). El sistema NASH CRN describe la puntuación de actividad de la enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAS) se trata de una puntuación compuesta que incluye esteatosis, inflamación lobular, degeneración balonizante de las células y fibrosis (estadio de enfermedad). Es importante destacar que la puntuación NAS no debe utilizarse como marcador indirecto para el diagnóstico del NASH. En la actualidad, el sistema NASH CRN solo se utiliza en investigación. A pesar de estos intentos de clasificación, en la práctica clínica no hay consenso sobre el diagnóstico histológico de la NAFLD o sus categorías, que se siguen considerando una Gelstalt. (Tablas 3 y 4). Los razgos histológicos característicos se describen aquí brevemente.

Table 2. Sistema de puntuación NASH CRN: puntuación NAS y puntuación de fibrosis
Grado de esteatosisInflamación lobularDegeneración balonizante hepatocelularPuntuación de fibrosis
GradoDescripción (%)GradoDescripciónGradoDescripciónGradoDescripción
0<50Nada0Nada1Nada
15-331<2 focos/campo óptico 20×1Leve, poca1aLeve (ligera) fibrosis perisinusoidal en la zona 3
      1bModerada (densa) fibrosis perisinusoidal en la zona 3
234-6622-4 focos/campo óptico 20×2Moderada/marcada, mucha1cSolo fibrosis portal/periportal
      2Fibrosis perisinusoidal en la zona 3, con fibrosis portal/periportal
3>663>4 focos/campo óptico 20×  3Puentes de fibrosis
      4Cirrosis
Table 3. Clasificación histológica de los estadios de la enfermedad en pacientes con riesgo de NAFLD
CategoríaDefinición
  1. La Tabla 3 está adaptada de Kleiner y Brunt[8].

Sin evidencia significativa de enfermedad por hígado graso (no NAFLD)Esteatosis insuficiente para un diagnóstico de esteatosis (la puntuación NASH CRN utiliza un umbral del 5 % de hepatocitos con esteatosis), sin otros cambios que sugieran esteatohepatitis (degeneración balonizante, fibrosis)
EsteatosisEsteatosis sin cambios específicos que sugieran una forma de esteatohepatitis. Esta categoría podría incluir inflamación lobular en parches y/o grados leves de fibrosis de significación incierta.
• Esteatosis con inflamación 
• Esteatosis con fibrosis inespecífica 
EsteatohepatitisForma de esteatohepatitis más frecuente en los adultos, definida por un patrón de lesión centrada en la zona 3, que incluye esteatosis, inflamación, degeneración balonizante (a menudo con cuerpos de Mallory-Denk), con o sin fibrosis. La esteatohepatitis (borderline) presenta algunas de las características, aunque no todas, que permitirían hacer un diagnóstico de esteatohepatitis.
• Esteatohepatitis borderline en la zona 3 
Patrón borderline en la zona 1Forma de esteatohepatitis que aparece principalmente en niños pequeños y que se caracteriza por una lesión centrada en la zona 1 (inflamación portal, fibrosis basada en el sistema portal, esteatosis de la zona 1, degeneración balonizante en la zona 1, en caso de estar presente).
Fibrosis/cirrosis criptogénicaPresencia de fibrosis (normalmente avanzada) o cirrosis, con poca o ninguna esteatosis y sin cambios (degeneración balonizante, cuerpos de Mallory-Denk) que sugieran esteatohepatitis borderline o confirmada. Deben tenerse en cuenta otras posibles explicaciones para la fibrosis (además de la esteatohepatitis).
Table 4. Comparación de las características de las categorías de EHGNA
LesiónNo EHGNAEsteatosisEsteatohepatitisPatrón borderline en la zona 1Fibrosis criptogénica / cirrosis
  1. La Tabla 4 está adaptada de Kleiner y Brunt[8].

EsteatosisNada o mínima (<5 %)Cualquier grado >5 %, a menudo en la zona 3 o panacinarCualquier grado, a menudo en la zona 3 o panacinar cuando la fibrosis es leveCualquier grado, a menudo en la zona 1 o panacinarNada o mínima
InflamaciónNormalmente leveCualquier grado, suele ser principalmente lobularCualquier grado, normalmente más lobular cuando la fibrosis es leveCualquier grado, y la inflamación portal puede ser más prominenteCualquier grado, y la inflamación portal puede ser más prominente
Degeneración balonizanteNadaNadaPresente cuando el patrón está definido, y puede ser leve o ausente en los casos borderline cuando se observa fibrosis característicaNormalmente ausente, pero cuando está presente suele aparecer en la zona 1Nada
FibrosisNormalmente nada, pero puede haber fibrosis en estadio 1-2Normalmente nada, pero puede haber fibrosis en estadio 1-2A veces nada, pero suele haber fibrosis presente y a menudo es perisinusoidal en la zona 3Normalmente presente como fibrosis periportal (estadio 1c) o como puentes de fibrosis porta-porta (estadio 3)Más que en la fibrosis en estadio 2
NAS (rango típico)0-11-53-8 (definido) o 2-6 (borderline)2-60-3
Table 5. Entidades asociadas a riesgo de esteatosis hepática
 
Resistencia a la insulina
Obesidad
Estilo de vida sedentario
Diabetes mellitus tipo 2
Hipertensión
Dislipidemia
Fármacos
Tamoxifeno
Corticosteroides
Amiodarona
Metotrexato
Estrógenos
Ácido valproico
Medicamentos antirretrovirales
Exceso de carbohidratos (p. ej., dieta y nutrición parenteral total)
Pérdida de peso rápida
Alteración de la anatomía del intestino delgado
Cirugía para la obesidad (p. ej., derivación yeyunoileal)
Resección pancreaticoduodenal
Intestino corto
Enfermedades metabólicas (que den lugar a una histología tipo NASH)
Hipobetalipoproteinemia
Abetalipoproteinemia
Enfermedad de Wilson
Lipodistrofias
Enfermedad de Andersen
Síndrome de Weber-Christian
Infecciones
Infección crónica por el virus de la hepatitis C, principalmente el genotipo 3
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Asociaciones emergentes
Síndrome de ovario poliquístico
Hipotiroidismo
Apnea obstructiva del sueño
Hipopituitarismo
Hipogonadismo
Esteatosis

La esteatosis es necesaria para el diagnóstico de NAFLD, pero también puede presentarse en pacientes con otras enfermedades en las que se produce un aumento de los niveles de las pruebas hepáticas (como el alcoholismo o la hepatitis C crónica), de manera que el patólogo debe tener siempre en cuenta otras posibilidades, especialmente cuando hay divergencias con la evaluación clínica. El sistema de puntuación NASH CRN describe cuatro patrones de distribución de la esteatosis, como se muestra en la Figura 1.

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Figure 1. Cuatro patrones de distribución de la esteatosis según el sistema de puntuación NASH CRN. Los rectángulos rojos son representaciones de biopsias hepáticas con áreas portales (P) triangulares y venas centrales (V) redondeadas. Los círculos blancos pequeños corresponden a los hepatocitos con esteatosis. La cantidad de esteatosis es la misma en cada patrón y en este caso, a fines demostrativos, es relativamente leve. (A) Esteatosis de zona 3, (B) esteatosis de zona 1, (C) esteatosis panacinar y (D) esteatosis sin distribución por zonas. La Tabla 3 está adaptada de Kleiner y Brunt[8].

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Esteatohepatitis

La esteatohepatitis es un patrón específico de alteración histológica que se observa en pacientes con NAFLD. En los adultos suele consistir en un patrón de lesión centrada en la zona 3 que incluye esteatosis, inflamación y degeneración balonizante, a menudo con cuerpos de Mallory-Denk (CMD), con o sin fibrosis (Figura 2). La esteatohepatitis en el límite de la normalidad, o borderline, presenta algunas de las características, aunque no todas, que permitirían hacer un diagnóstico de esteatohepatitis. La clave del diagnóstico es la presencia de la degeneración balonizante característica. La degeneración balonizante da lugar a células agrandadas y vacuoladas que suelen contener CMD, que son inclusiones citoplasmáticas filamentosas eosinofílicas que a menudo se encuentran cerca del núcleo. Los CMD están formados por filamentos de citoqueratina 8 y 18 hiperfosforilada y mal plegada. Así pues, la esteatohepatitis puede considerarse confirmada, borderline o inexistente, en función de las características histológicas.

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Figure 2. La resistencia a la insulina es fundamental en la fisiopatología de la NAFLD y desempeña un importante papel en el desarrollo y progresión de la enfermedad, según indican los principales cambios histológicos. Esto también refleja que la resistencia a la insulina contribuye a la progresión de la enfermedad, como se observa en un esquema simplificado que ilustra el espectro de NAFLD y progresión de la fibrosis a cirrosis.

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Factores de riesgo asociados al NAFLD

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  2. Histología del NAFLD
  3. Factores de riesgo asociados al NAFLD
  4. Pruebas diagnósticas en el NAFLD
  5. Referencias bibliográficas

La resistencia a la insulina es fundamental en el desarrollo del NAFLD, que representa la manifestación hepática del síndrome metabólico (SM). Según la definición del Panel III de TRatamiento del Adulto, el SM se caracteriza por la presencia de tres o más de los factores siguientes: (1) un contorno de cintura mayor que 102 cm en los hombres o mayor que 88 cm en las mujeres; (2) un nivel de triglicéridos mayor o igual a 150 mg/dL; (3) un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad inferior a 40 mg/dL en los hombres o 50 mg/dL en las mujeres; (4) una presión arterial sistólica mayor o igual a 130 mm Hg o una tensión arterial diastólica mayor o igual a 85 mm Hg; y (5) un nivel de glucemia en ayunas mayor o igual a 110 mg/dL. Los pacientes con características de SM tienen mayor riesgo de presentar NAFLD. También la etnicidad influye en la prevalencia de esta enfermedad: incluso con un grado bajo de obesidad, los hispanos y los asiáticos tienen un riesgo mayor que los afroamericanos, los cuales, a pesar de sus características de SM, presentan NAFLD menos grave y menor prevalencia de la enfermedad. Las entidades normalmente asociadas a la esteatosis hepática se indican en la Tabla 5.

Pruebas diagnósticas en el NAFLD

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  2. Histología del NAFLD
  3. Factores de riesgo asociados al NAFLD
  4. Pruebas diagnósticas en el NAFLD
  5. Referencias bibliográficas

El diagnóstico de la NAFLD requiere los siguientes factores: (1) esteatosis hepática detectada mediante imágenes o histología; (2) ausencia de un consumo elevado de alcohol; (3) ausencia de causas concurrentes de esteatosis hepática y (4) ninguna causa concomitante de enfermedad hepática crónica. Es importante evaluar a las personas con riesgo de NAFLD y determinar cuáles son las que presentan un mayor riesgo de esteatohepatitis y fibrosis avanzada.

La causa más común de alteración de las pruebas de función hepática es el NAFLD, pero deben descartarse otras causas. La mayoría de los pacientes con diagnóstico de NAFLD son asintomáticos. Cuando presentan síntomas, suelen notar una vaga molestia o un dolor sordo en el cuadrante superior derecho. En la exploración, el hallazgo físico más frecuente es la hepatomegalia. Otros síntomas clínicos y hallazgos físicos son inespecíficos, y a menudo incluyen malestar general, molestias abdominales, náuseas y otros síntomas inespecíficos relacionados con el tracto gastrointestinal. En caso de sospecha, debe descartarse la enfermedad celíaca. Los estudios de imàgenes habituales (como la ecografía, la tomografía computerizada o la resonancia magnética) ayudan al diagnóstico del NAFLD.

Una vez diagnosticada, el siguiente paso es determinar su gravedad, información que resulta necesaria para entender el pronóstico. Las exploraciones clínicas combinadas con los estudios analíticos y de imágenes carecen de sensibilidad y especificidad para distinguir el el NAFLD del NASH o para determinar la presencia y el estadío de la fibrosis, que es el principal determinante de la gravedad y progresión de la enfermedad. Los niveles circulantes de fragmentos de citoqueratina 18 se han evaluado ampliamente como nuevos biomarcadores de la presencia de esteatohepatitis en pacientes con NAFLD, pero esta prueba no se recomienda con carácter rutinario. Recientemente han aparecido otras pruebas no invasivas, aunque todavía no están listas para su uso generalizado. La Figura 3 resume el enfoque de las pruebas diagnósticas en pacientes con sospecha de NAFLD.

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Figure 3. Pruebas diagnósticas para la NAFLD: alteración en las imágenes o los resultados de las pruebas de función hepática, detectados de forma accidental. Abreviaturas. ALT: alanina aminotransferasa; APRI: índice aspartato aminotransferasa/plaquetas; AST: aspartato aminotransferasa; BARD, IMC, AST/ALT, DM; TC: tomografía computerizada; ELF: European Liver Fibrosis; FIB-4: índice no invasivo para evaluar la fibrosis en función de la edad, los niveles de AST y ALT, y el recuento plaquetario; GGT: gamma-glutamiltransferasa; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; INR: cociente internacional normalizado; RM: resonancia magnética; IRM: imagen por resonancia magnética.

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La biopsia hepática sigue siendo el procedimiento más fiable para identificar la presencia de esteatohepatitis y fibrosis en pacientes con NAFLD, pero su uso generalizado está limitado por su costo, los errores de muestreo y la morbimortalidad relacionada con el procedimiento. La enfermedad avanzada suele asociarse a pacientes mayores, obesidad, diabetes, hipertensión o múltiples características de SM. En un pequeño subgrupo de pacientes pueden aparecer estigmas de enfermedad hepática con sospecha de fibrosis avanzada o cirrosis. Así pues, la realización de una biopsia de hígado basada en el juicio clínico es un paso importante para el estudio diagnóstico de la NAFLD.

¿Cuándo debe hacerse una biopsia de hígado a los pacientes con NAFLD? La biopsia de hígado sigue siendo la referencia para identificar la histología del hígado en pacientes con esta enfermedad. Como se ha mencionado anteriormente, la biopsia debe hacerse a los pacientes que más beneficio puedan obtener del diagnóstico, las recomendaciones terapéuticas y las perspectivas de pronóstico (véase el artículo de Noureddin y Loomba en este número de CLD)[9]. Las recomendaciones para la biopsia de hígado son las siguientes:

  1. Pacientes con un riesgo elevado de esteatohepatitis y f ibrosis avanzada, en función de la presencia de características de SM y, posiblemente, de una puntuación de f ibrosis asociada al NAFLD.
  2. Pacientes con sospecha de NAFLD en los que no puedan excluirse etiologías concurrentes de esteatosis hepática y enfermedades hepáticas crónicas concomitantes sin realizar una biopsia de hígado.

Referencias bibliográficas

  1. Top of page
  2. Histología del NAFLD
  3. Factores de riesgo asociados al NAFLD
  4. Pruebas diagnósticas en el NAFLD
  5. Referencias bibliográficas
  • 1
    Brunt EM. Histological assessment of nonalcoholic fatty liver disease in adults and children. Clin Liver Dis 2012;1:108-111.
  • 2
    Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142:1592-1609.
  • 3
    Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-1419.
  • 4
    Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474.
    Direct Link:
  • 5
    Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:1313-1321.
  • 6
    Brunt EM, Kleiner DE, Wilson L, Belt P, Neuschwander-Tetri BA; for NASH Clinical Research Network. The NAS and the histopathologic diagnosis of NASH: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology 2011;53: 810-820.
  • 7
    Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346: 1221-1231.
  • 8
    Kleiner DE, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis 2012; 32:3-13.
  • 9
    Noureddin M, Loomba R. Nonalcoholic fatty liver disease: indications for liver biopsy and noninvasive biomarkers. Clin Liver Dis 2012;1:104-107.