Virus de la hepatitis C: Terapia antiviral en pacientes en la lista de espera

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  • Posibles conflictos de intereses: nada que declarar.

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La infección recurrente por el virus de la hepatitis C (VHC) después de un trasplante de hígado (TH) es universal en los pacientes que presentan viremia en el momento del trasplante. La recurrencia del VHC se asocia a una menor sobrevida del injerto y a una mayor mortalidad del paciente[1, 2]. Los actuales tratamientos antivirales para la recurrencia postrasplante establecida se caracterizan por presentar una baja tasa de erradicación virológica, mala tolerabilidad, citopenias, infecciones, interacciones farmacológicas con inmunosupresores y riesgo de rechazo del injerto. Además, cuando se inicia el tratamiento antiviral los injertos suelen estar ya muy dañados por el VHC[3]. Todo ello aconseja evitar la recurrencia de la infección por el VHC.

Una estrategia para prevenir la reinfección del injerto por el VHC es administrar terapia antiviral pretrasplante a los pacientes que se encuentran en lista de espera. En algunos casos, alcanzar una respuesta virológica sostenida (RVS) conduce a la estabilización o reversión de la enfermedad hepática, lo que podría evitar la necesidad del trasplante. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes en lista de espera el objetivo principal es eliminar el VHC de la sangre antes del trasplante para alcanzar la erradicación viral postrasplante, definida como la negativización del ARN del VHC 12 semanas o más después del trasplante (lo que se denomina respuesta virológica postrasplante, o RVPT). Alcanzar la RVPT elimina el riesgo de recurrencia y preserva la función del injerto y aumenta su supervivencia, así como también mejora la sobrevida y los resultados del paciente[4-7]. A pesar de sus posibles beneficios, la efectividad del tratamiento pretrasplante depende de la potencia y tolerabilidad del régimen antiviral, así como de la severidad de la hepatopatía subyacente.

Tratamiento basado en el interferón

En la actualidad, las opciones de tratamiento son limitadas. El estándar para el genotipo 1 (GT1) del VHC es una terapia triple en la que el peginterferón (PEG) y la ribavirina (RBV) se combinan con telaprevir o boceprevir[8-12]. Para el resto de los genotipos, el tratamiento estándar consiste en PEG más RBV[13-15]. En los pacientes con cirrosis, estos tratamientos son menos eficaces debido a la menor respuesta virológica y la mala tolerabilidad.

Los pacientes con infección por el VHC que se encuentran en lista de espera presentan diferentes grados de enfermedad, lo que afecta la selección del tratamiento. Los efectos adversos, las reacciones adversas y los acontecimientos adversos graves relacionados con el interferón son más frecuentes e intensos en los pacientes con cirrosis descompensada. Los pacientes con una puntuación MELD (modelo de enfermedad hepática avanzada) elevada o con complicaciones clínicas como ascitis, varices sangrantes o encefalopatía, son malos candidatos, porque presentan un mayor riesgo de sufrir infecciones graves, descompensación hepática e incluso la muerte. Así pues, el tratamiento basado en interferón solo es adecuado para aquellos pacientes que tienen una puntuación MELD <18 y una disfunción hepática menor, como sucede con los candidatos a recibir injertos de donante vivo o con los candidatos a recibir injertos de donante fallecido con una puntuación MELD corregida para carcinoma hepatocelular.

El estudio LADR-A2ALL (Low Accelerating Dose Regimen-Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Study) es un ensayo clínico controlado y aleatorizado sobre el tratamiento con PEG/RBV[16]. Los candidatos eran pacientes con infección por el VHC aptos para recibir un injerto de donante vivo o bien con una puntuación MELD corregida para carcinoma hepatocelular. De los 30 pacientes tratados que presentaban los genotipos 1 (GT1), 4 (GT4) o 6 (GT6), 23 recibieron un trasplante y el 22% de ellos alcanzaron la RVPT. De los 29 pacientes tratados que tenían los genotipos 2 (GT2) o 3 (GT3), 21 recibieron un trasplante y el 29% de ellos alcanzaron la RVPT. Se observó que la probabilidad de alcanzar la RVPT estaba relacionada con la duración del tratamiento, ya que la alcanzaron el 50% de los pacientes que habían recibido tratamiento durante >16 semanas (P = 0,01; Figura 1). La tasa global de RVPT observada en este estudio (25%) fue similar a las publicadas por Everson y cols.[17] (26%), Forns y cols.[18] (23%) y Carrión y cols.[19] (23%). En todos estos estudios, algunos de los pacientes tratados presentaron eventos adversos graves e incluso potencialmente mortales (principalmente infecciones). Se recomienda profilaxis antibiótica para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea. Los pacientes con cirrosis suelen presentar citopenias basales que empeoran durante el tratamiento. En el estudio LADR-A2ALL fue preciso administrar análogos de eritropoyetina y factores estimulantes de colonias de granulocitos, solos o en combinación, al 75% de los pacientes tratados[16]. Eltrombopag puede elevar el recuento plaquetario y mejorar las posibilidades de obtener una RVS, pero aumenta el riesgo de trombosis de la vena porta y descompensación hepática[20].

Figure 1.

Resultados del tratamiento pretrasplante con el régimen acelerado a dosis bajas (low accelerating dose regimen) en el estudio LADR-A2ALL[16]. Se observó una relación entre la duración del tratamiento y la probabilidad de presentar RVPT: la tasa de RVPT fue del 50% en los pacientes que habían recibido más de 16 semanas de PEG/RBV. «En el TH» se refiere al nivel de ARN del VHC en el momento del trasplante; «RVPT» indica un nivel indetectable de ARN del VHC 12 semanas o más después del trasplante.

En la actualidad, los pacientes infectados por el GT1 del VHC tienen la opción de recibir terapia triple. Los estudios ADVANCE (A New Direction in HCV Care: A Study of Treatment-Naive Hepatitis C Patients with Telaprevir)[9], ILLUMINATE (Illustrating the Effects of Combination Therapy with Telaprevir)[11] y SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy-2)[10] mostraron que los pacientes con cirrosis presentaban tasas de RVS mucho más altas cuando recibían terapia triple que cuando recibían PEG/RBV; además, la respuesta al interferón permite predecir la RVS que se obtendrá con la terapia triple. Los pacientes con polimorfismo de la interleuquina-28b CC (frente a CT o TT) que presentan un descenso del ARN del VHC superior a 1 log10 al comienzo de la terapia con PEG/RBV, o recidiva al tratamiento previo con PEG/RBV, tienen más probabilidades de alcanzar la RVS cuando reciben terapia triple[8-12].

Existe poca información sobre el uso de la terapia triple en pacientes en lista de espera. Verna y cols.[21] presentaron los resultados de 28 pacientes con el GT1 del VHC que se encontraban en espera de un trasplante de hígado. Nueve de ellos (32%) interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos, falta de respuesta, recidiva, descompensación hepática o fallecimiento. El porcentaje de pacientes que alcanzaron un nivel indetectable de ARN del VHC fue del 50% en la semana 4, del 71% en la semana 8 y del 80% en la semana 12. De los ocho pacientes (28%) que recibieron un TH, en seis no se pudo detectar el ARN del VHC después del trasplante (lo que supone una tasa de RVPT = 75%). Un paciente con RVPT recibió terapia triple durante solo 3 semanas. El 75% de los pacientes trasplantados habían recibido tratamiento y el 88% presentaban carcinoma hepatocelular. Se registraron dos fallecimientos: uno antes del trasplante (por causa desconocida) y otro después del trasplante (debido a sepsis).

Esta experiencia inicial sugiere que el tratamiento pretrasplante con terapia triple podría ser más eficaz que PEG/RBV para alcanzar la RVPT en pacientes con infección por el GT1 del VHC. Sin embargo, el tratamiento puede complicarse por la aparición de efectos adversos graves, eventos adversos o complicaciones potencialmente mortales. La anemia es un problema importante que obliga a reducir la dosis de RBV y a recurrir a los análogos de la eritropoyetina y las transfusiones de sangre.

Fármacos emergentes y tratamientos sin interferón

La próxima generación de fármacos antivirales para el VHC podría incluir sofosbuvir (SOF, un inhibidor de la polimerasa 5B no estructural), simeprevir (un inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural), faldaprevir (un inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural) y daclatasvir (un inhibidor de la proteína 5A no estructural). Todos estos fármacos ofrecen una potencia mayor con un menor potencial de interacciones farmacológicas, se dosifican una vez al día, reducen la duración del tratamiento y tienen menos efectos adversos. Con una mayor tolerabilidad se podría ampliar el grupo de pacientes pretrasplante candidatos al tratamiento[22] (Tabla 1).

Table 1. Especulación sobre los futuros regímenes farmacológicos para el tratamiento pretrasplante, cronología y tasas de RVPT potenciales o esperadas, duración del tratamiento y severidad de los efectos adversos
GenotipoAñoOpciones de tratamientoTasa de RVS o RVPT (%)Duración óptima del tratamiento (%)Gravedad de los efectos adversos
<8 semanas8-16 semanas>16 semanas
  1. Esta tabla se ha adaptado con permiso de Clinics In Liver Disease[22]. Copyright 2013, Elsevier.

  2. Abreviaturas. 1a: fármaco de primera generación; 2a: fármaco de generación posterior; I5a: inhibidor de la proteína 5A no estructural; IN: inhibidor basado en nucleósidos y nucleótidos de la polimerasa 5B no estructural; IP: inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural. + Muestra la gravedad de los efectos adversos, donde + representa una gravedad mínima y + + + + + representa una gravedad máxima.

GT2 o GT32013PEG/RBV29-50--100+ + + +
 ≥2013RBV-IN>652080-+
GT1a o GT1b2013PEG/RBV20-25--100 
 2013PEG/RBV + IP 1a40-8020+ + + + +
 ≥2013PEG/RBV + IP 2a55-8020+ + +
 ≥2014PEG/RBV I5A55-8020+ + +
 ≥2014PEG/RBV-IN>60-100-+ +
 ≥2014RBV-IN>55-100-+
 ≥2014Varios AAD>602080-+ +
GT1b≥2014I5a + IP 2a>602080-+
GT1a≥2014PEG/RBV + I5a + IP 2a>602080-+ +

GT1 (y GT4, GT5 y GT6)

En los pacientes infectados por los genotipos GT1, GT4, GT5 y GT6 del VHC es probable que el tratamiento inicial con SOF, simeprevir, faldaprevir o daclatasvir se combine con PEG/RBV. En un ensayo clínico realizado en pacientes sin tratamiento previo, el 17% de los cuales presentaba cirrosis, 12 semanas de tratamiento con SOF/PEG/RBV dieron lugar a un porcentaje de RVS del 92% en pacientes sin cirrosis y del 80% en pacientes con cirrosis[23] (Figura 2). En estudios de simeprevir/PEG/RBV, del 85% al 93% de los pacientes mostraron una respuesta virológica rápida y fueron aptos para seguir un tratamiento reducido de solo 24 semanas. En general, del 79% al 81% de los pacientes alcanzaron una RVS a pesar de que entre el 22% y el 31% de los casos presentaban fibrosis F3/F4 (artículos de prensa de Medivir, diciembre de 2012). Los nuevos fármacos ofrecen claras ventajas sobre telaprevir y boceprevir: mayor potencia, fácil dosificación y menos efectos adversos. Sin embargo, la respuesta virológica podría ser peor en los pacientes más graves de la lista de espera, esto es, en los que presentan hepatopatía más avanzada.

Figure 2.

Impacto de la cirrosis sobre la RVS con un tratamiento basado en SOF[23, 27]. La cirrosis reduce la probabilidad de alcanzar una RVS durante el tratamiento con SOF. Este efecto de la cirrosis se produce tanto en los pacientes que no han recibido tratamiento previo (GT1 y GT3) como en los que no son aptos, no toleran o no desean el tratamiento con interferón (GT3) o en los previamente tratados (GT2 y GT3). El impacto negativo de la cirrosis sobre la RVS puede contrarrestarse, al menos parcialmente, ampliando la duración del tratamiento SOF/RBV (GT2 y GT3). P se refiere a PEG/RBV;% RVS 12 se refiere a la respuesta virológica sostenida 12 semanas después del tratamiento. Las semanas que se indican en el eje de las X se refieren a la duración total del tratamiento.

En pacientes no cirróticos con el genotipo GT1 del VHC, los resultados preliminares de los regímenes con varios antivirales de acción directa (AAD) y sin interferón son muy prometedores[24-26]. Las tasas de RVS se acercan al 100% y presentan escasos o nulos efectos adversos o reacciones adversas. Las combinaciones más prometedoras, con o sin RBV, son SOF/ledipasvir, SOF/daclatasvir, SOF/simeprevir, daclatasvir/asunaprevir, daclatasvir/asunaprevir/BMS-791325 y, finalmente, ABT-450/r/ABT-333/ABT-267. Es preciso destacar que ninguno de estos regímenes se ha evaluado adecuadamente ni en pacientes con cirrosis (especialmente con cirrosis descompensada), ni en pacientes en lista de espera para un TH.

GT2 y GT3

La eficacia de SOF/RBV en pacientes infectados por los genotipos GT2 o GT3 del VHC se ha evaluado en tres ensayos clínicos en fase 323,[27] (Figura 2). En casi todos los pacientes, el ARN del VHC disminuyó rápidamente en la semana 4 hasta ser indetectable. Las fallas del tratamiento se debieron principalmente a recaída sin evidencia de resistencia viral. Los efectos adversos fueron los asociados a RBV. Los pacientes sin tratamiento previo y con el genotipo GT2 del VHC (incluidos los pacientes con cirrosis) alcanzaron una tasa de RVS >90% después de 12 semanas de tratamiento. Los pacientes con el GT2 del VHC que presentaban cirrosis y habían recibido tratamiento previo se beneficiaron de una extensión del tratamiento de 12 a 16 semanas (la tasa de RVS aumentó entre un 60% y un 78%). En los pacientes con el GT3 del VHC que presentaban cirrosis y habían recibido tratamiento previo, la mejora de la RVS fue mayor cuando la duración del tratamiento se extendió de 12 a 16 semanas (la tasa de RVS pasó del 19% al 61%).

Este sencillo régimen oral parece ideal como tratamiento pretrasplante para prevenir la infección recurrente del aloinjerto. Sin embargo, los trastornos metabólicos y las derivaciones portosistémicas de la cirrosis podrían alterar la farmacocinética y la biodisponibilidad de estos fármacos y afectar a su eficacia. Esperamos con ansiedad los resultados de los estudios sobre combinaciones de AAD sin interferón para el tratamiento de pacientes con cirrosis y hepatopatía avanzada.

En resumen, la era de los AAD frente al VHC ha ampliado las opciones de tratamiento de los pacientes que se encuentran en lista de espera. En la actualidad, la terapia triple ha mejorado las tasas de RVPT en los pacientes que han recibido tratamiento pretrasplante, aunque el manejo de los efectos adversos y las complicaciones sigue siendo un reto. Los futuros regímenes, que incorporarán varios AAD sin interferón, deberían mejorar la efectividad y la tolerabilidad del tratamiento pretrasplante.

Abreviaturas
1a

fármaco de primera generación

2a

fármaco de generación posterior

I5a

inhibidor de la proteína 5A no estructural

AAD

antivirales de acción directa

GT1

genotipo 1

GT2

genotipo 2

GT3

genotipo 3

GT4

genotipo 4

GT5

genotipo 5

GT6

genotipo 6

VHC

virus de la hepatitis C

LADR-A2ALL

Low Accelerating Dose Regimen-Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Study

TH

trasplante de hígado

MELD

Model for End-Stage Liver Disease (modelo de enfermedad hepática terminal)

IN

inhibidor basado en nucleósidos y nucleótidos de la polimerasa 5B no estructural

PEG

peginterferón

IP

inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural

RVPT

respuesta viral postrasplante

RBV

ribavirina

SOF

sofosbuvir

RVS

respuesta virológica sostenida.

Ancillary