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Rara vez es necesario tratar la hepatitis B de manera inmediata. Sin embargo, hay algunas situaciones clínicas que requieren una terapia inmediata o incluso urgente para impedir la progresión de la enfermedad, reducir la morbilidad o estabilizar clínicamente al paciente. En este trabajo se revisan estas indicaciones, comenzando por las áreas en las que la evidencia de beneficio terapéutico es mayor. El lector puede consultar las indicaciones menos urgentes en las actuales guías de práctica clínica de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD)[1].

Fibrosis avanzada y cirrosis compensada

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Fibrosis avanzada y cirrosis compensada
  4. Cirrosis descompensada
  5. Reactivación aguda sobrepuesta en hepatitis B crónica
  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas

En todos los pacientes con enfermedad activa y fibrosis avanzada (estadio Ishak ≥4) está indicado el inicio inmediato de la terapia con un análogo de nucleósidos (Tabla 1). De los pacientes incluidos en los estudios de registro para los análogos de nucleósidos actualmente aprobados, entre el 10% y el 15% presentaban cirrosis en la biopsia basal. En los estudios fundamentales de tenofovir, un 20% adicional presentaba enfermedad en estadio Ishak 4[2]. En todos estos estudios se observó mejoría de la fibrosis después de un tratamiento relativamente breve (48-52 semanas).

Table 1. Indicaciones de tratamiento inmediato o urgente para la hepatitis B
 Principales datos de apoyoPrincipales indicaciones para el tratamiento urgenteTratamiento preferido
  1. a

    La práctica del autor ha consistido en utilizar la terapia antiviral de mantenimiento en todos los pacientes HBsAg(+) con cirrosis, incluso aunque inicialmente no presentaran niveles detectables de ADN del VHB, a fin de prevenir la reactivación en el futuro.

  2. b

    La dosificación debe tener en cuenta la función renal del paciente, siguiendo las indicaciones de la ficha técnica.

  3. c

    En raras ocasiones, estos pacientes pueden presentar un nivel de ADN del VHB < 2000 UI después de una hepatocitolisis extensa. Sin embargo, se recomienda utilizar terapia antiviral de mantenimiento para prevenir episodios futuros de reactivación o preparar al paciente para el trasplante. Para información más detallada, véase el texto.

  4. d

    Se pueden utilizar ambos fármacos si la duración prevista para la terapia es ≤ 6 meses.

Cirrosisa
DescompensadaAbiertos; múltiples series de gran número de casosEstabilización clínica; minimizar el riesgo de recurrencia postrasplanteEntecavir (0,5 mg) o tenofovir (300 mg)
En el límite (borderline)No definidosImpedir la progresión de la enfermedad; evitar el trasplanteId.
Bien compensadaEnsayos clínicos controlados y aleatorizadosId.Id.
Insuficiencia hepática aguda
Reactivación del VHBAbiertos, con comparación frente a controles históricosMinimizar la aparición de más daño hepático; reducir el riesgo de recurrencia tras el trasplante, si fuese necesarioEntecavir (0,5 mg) o tenofovir (300 mg)b, c
Hepatitis aguda graveId., pero en series de casos más pequeñasMinimizar la aparición de más daño hepático y favorecer la recuperación completaConsiderar lamivudina o telbivudinad

Recientemente se ha realizado un amplio análisis sobre el grado de mejoría histológica asociado a la administración de tenofovir o entecavir a largo plazo. Se disponía de biopsias pareadas de 328 de los pacientes (51%) que recibieron tenofovir durante 4 a 5 años[1] y se observó mejoría histológica (≥2 puntos de mejoría en la puntuación necroinflamatoria de Knodell sin aumento de la fibrosis) en el 95% de los 235 pacientes no cirróticos. También se disponía de las biopsias hepáticas de 93 pacientes con cirrosis basal (estadio Ishak 5 o 6), el 72% de los cuales presentaron una reducción ≥2 puntos en el estadio de fibrosis en la semana 240 de tratamiento. Aunque los datos no son tan impactantes, también se registró reversión de la cirrosis después de ≥3 años de tratamiento con entecavir[3].

Se ha demostrado que la situación clínica de los pacientes con fibrosis avanzada mejora con la supresión viral continua. En un ensayo clínico multinacional, controlado con placebo, realizado en pacientes asiáticos portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con un índice Ishak de fibrosis ≥4 (que incluía a 400 pacientes con cirrosis), el número de pacientes que presentaron un aumento ≥2 puntos en la escala de Child-Turcotte-Pugh (CTP) y diagnóstico de carcinoma hepatocelular de novo fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con lamivudina tras una mediana de 32 meses[4].

Considerados en su conjunto, estos resultados son enormemente alentadores. Aún queda por determinar si la reversión de las características histológicas de la cirrosis contribuye de forma independiente a disminuir el riesgo de carcinoma hepatocelular o si reduce las complicaciones clínicas asociadas a la hipertensión portal establecida.

Cirrosis descompensada

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  3. Fibrosis avanzada y cirrosis compensada
  4. Cirrosis descompensada
  5. Reactivación aguda sobrepuesta en hepatitis B crónica
  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas

La cirrosis descompensada debe tratarse de forma inmediata. La descompensación se define clínicamente por la presencia de hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, elevación del cociente internacional normalizado (INR) o complicaciones de la enfermedad, como ascitis, sangrado por hipertensión portal o encefalopatía. Los ensayos clínicos de terapia con análogos de nucleósidos se han centrado fundamentalmente en los pacientes que se encuentran en lista de espera para recibir un trasplante. Sin embargo, a menudo transcurren varios años de deterioro de la función hepática antes de una descompensación evidente, y la primera vez que se atiende a estos pacientes sus niveles de bilirrubina y albúmina pueden encontrarse dentro del rango normal de referencia. Los pacientes cuyos niveles se están deteriorando deben ser tratados con los mismos criterios de urgencia que aquellos que presentan características evidentes de descompensación (Tabla 1).

La disponibilidad de lamivudina se consideró el primer hito terapéutico importante para los pacientes con cirrosis descompensada, ya que se había demostrado que la terapia con interferón-α era peligrosa. En un subgrupo de pacientes tratados con lamivudina se observó estabilización clínica pero con una tasa de resistencia farmacológica inaceptablemente alta, lo que a menudo se asoció a progresión clínica y a tasas elevadas de recurrencia postrasplante[4, 5]. Hay que destacar que en un estudio abierto realizado en 154 pacientes con cirrosis descompensada se demostró que la hiperbilirrubinemia, la disfunción renal y los niveles detectables de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) eran factores predictivos de mortalidad durante los 6 primeros meses de tratamiento, lo cual subraya la importancia del tratamiento precoz para obtener un beneficio terapéutico[6].

El marco terapéutico volvió a cambiar con la aparición de adefovir. La baja tasa de resistencia (2%) en los primeros años de tratamiento dio lugar a estabilización clínica y a buenos resultados postrasplante. En un estudio realizado en 226 pacientes en lista de espera, el 20% de los casos presentaron mejoría clínica y fueron retirados de la lista[7].

Entecavir y tenofovir son actualmente los fármacos preferidos para el tratamiento de la cirrosis descompensada, ya que presentan un gran potencial antiviral y una elevada barrera genética a la resistencia. En un estudio multinacional se trató con entecavir o adefovir a 191 pacientes con cirrosis descompensada (puntaje CTP media 8,8; puntaje MELD 17,1) durante un periodo de hasta 96 semanas[8]. Aunque el entecavir fue más eficaz en relación con la supresión viral, ambos fármacos dieron lugar a mejoría o estabilización en las dos puntuaciones.

Existen pocas comparaciones directas entre entecavir y tenofovir en la cirrosis descompensada. En un estudio controlado y aleatorizado realizado en 112 pacientes con cirrosis levemente descompensada (puntaje MELD media 11; puntaje CTP 7), el nivel de ADN del VHB en la semana 48 fue indetectable en el 71% de los pacientes tratados con tenofovir, en el 88% de los tratados con emtricitabina más tenofovir (FTC/TDF) y en el 73% de los tratados con entecavir[9]. La seroconversión del antígeno e del VHB fue significativamente menos frecuente con entecavir, pero esto podría deberse en parte a la inclusión de pacientes pretratados con lamivudina y al cambio a FTC/TDF si la viremia persistía en la semana 24.

Reactivación aguda sobrepuesta en hepatitis B crónica

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  3. Fibrosis avanzada y cirrosis compensada
  4. Cirrosis descompensada
  5. Reactivación aguda sobrepuesta en hepatitis B crónica
  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas

La descompensación hepática como consecuencia de un episodio agudo de reactivación grave (nivel de alanina aminotransferasa >10 veces por encima del límite superior de la normalidad, con hiperbilirrubinemia y/o aumento del INR) sobrepuesta a la hepatitis B crónica. Esto puede ocurrir de forma espontánea, como resultado de la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana, como resultado de un VHB resistente a los fármacos o como complicación de la farmacoterapia inmunosupresora. En algunos casos, el brote de hepatitis asociado predice una supresión prolongada de la replicación del VHB, mientas que en otros la supresión viral solo es transitoria. Estos pacientes pueden presentar o no cirrosis subyacente, los niveles iniciales de ADN del VHB suelen estar entre 2 y 8 log UI.

El objetivo de la terapia antiviral en la hepatitis B reactivada consiste en suprimir la replicación viral, prevenir la continuación del daño hepático y minimizar las probabilidades de que el paciente presente hepatitis B recurrente en caso de que necesite el trasplante. La reactivación grave debe tratarse siempre de forma urgente, porque se han registrado tasas de mortalidad superiores al 50% en pacientes sin tratamiento. Cuando la ictericia o la encefalopatía son evidentes, la situación requiere consideración urgente de trasplante.

Algunas series de casos han registrado mejoría bioquímica y clínica, y un aumento de la sobrevida, en comparación con los controles históricos o sin tratamiento[10, 11]. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico controlado de hepatitis B reactivada realizado en la India, en el que 27 pacientes fueron aleatorizados a placebo o al tratamiento activo con tenofovir (mediana basal del nivel de ADN del VHB de 9310[5] UI/mL)[11]. A los 3 meses, la probabilidad de sobrevida en el grupo tratado fue mayor que en el grupo sin tratar (8/14 frente a 2/13).

Muchos pacientes con reactivación grave necesitan terapia a largo plazo o consideración de trasplante, por lo que siempre son preferibles los fármacos que presentan una elevada barrera genética a la resistencia. No debe utilizarse entecavir si el paciente ha recibido tratamiento previo con lamivudina o telbivudina. Debido a la urgencia de la situación y a la necesidad de reducir inmediatamente la replicación viral, el autor no respalda el uso de adefovir en monoterapia ni la adición de adefovir a lamivudina si existe posibilidad de un VHB con mutación YMDD.

Hepatitis viral aguda grave o prolongada

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  4. Cirrosis descompensada
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  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas

Existen muy pocos datos sobre la terapia con análogos de nucleósidos para la hepatitis B aguda fulminante o severa. En un estudio prospectivo de tratamiento con lamivudina en 17 pacientes con hepatitis B fulminante o severa, el tratamiento se asoció a una tasa significativamente menor de encefalopatía y necesidad de trasplante que en los controles históricos[12]. En un ensayo clínico controlado y aleatorizado de lamivudina frente a placebo realizado en 71 pacientes con hepatitis aguda e ictericia (bilirrubina >5 mg/dL), los niveles séricos de ADN del VHB disminuyeron antes en el grupo de lamivudina, aunque no se observó un aumento de las tasas de mejoría clínica y bioquímica[13]. Recientemente se han publicado los datos del Grupo de EE. UU. para el Estudio de la Insuficiencia Hepática Aguda (US Acute Liver Failure Study Group) en relación con 61 pacientes con insuficiencia hepática fulminante causada por hepatitis B aguda[14]. En este estudio no se observaron diferencias de sobrevida entre los 27 pacientes tratados con análogos de nucleósidos y los pacientes que no recibieron dicho tratamiento (67% y 71%, respectivamente). Sin embargo, en el 75% de los casos el tratamiento se inició más de 3 semanas después del inicio de los síntomas, lo cual pudo haber afectado a los resultados. Los valores basales del nivel sérico de ADN del VHB en el momento de la inclusión fueron en ambos grupos < 4 log UI, y en casi el 20% el HBsAg ya se había negativizado.

Las guías de práctica clínica de la AASLD recomiendan iniciar la terapia antiviral en pacientes con hepatitis B aguda en caso de insuficiencia hepática o de hepatitis aguda severa y prolongada[1]. Una definición práctica razonable para el concepto de “hepatitis severa y prolongada” es un tiempo de protrombina (≥1,6) e ictericia severa (bilirrubina ≥10 mg/dL) durante más de 4 semanas. Los autores de las guías señalan que estas recomendaciones son empíricas y se basan en el beneficio potencial y en la ausencia de evidencias de daño con la terapia antiviral. Aunque no se menciona específicamente, el uso de la terapia antiviral presupone que el paciente sigue presentando niveles detectables de ADN del VHB o de HBsAg. En estos casos graves de hepatitis B aguda podría ser menos importante optar por un fármaco con una alta barrera genética frente a otro con una barrera genética baja, a no ser que el paciente presente infección persistente o se le considere candidato al trasplante.

Discusión

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  3. Fibrosis avanzada y cirrosis compensada
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  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas

La terapia antiviral para la hepatitis B debe iniciarse lo antes posible en caso de que el paciente con enfermedad activa presente fibrosis severa o enfermedad potencialmente mortal. La fibrosis avanzada, la cirrosis y la hepatitis B crónica son las indicaciones con mayor evidencia de beneficio con el tratamiento antiviral. Los datos son menos concluyentes para la reactivación de la hepatitis B crónica y la hepatitis fulminante aguda, ya que los estudios realizados son pequeños y de naturaleza principalmente retrospectiva. Sigue siendo especialmente problemático el tratamiento de la hepatitis B aguda severa asociada a insuficiencia hepática, puesto que se han registrado resultados dispares. Partiendo de la consideración de que la terapia antiviral podría ser beneficiosa, la realización de un ensayo clínico controlado no se justificaría desde un punto de vista ético.

El médico debe saber que, en los casos de infección aguda severa o reactivación de la hepatitis B crónica, la fuerte respuesta inmunológica mediada por células suele provocar un rápido descenso del nivel sérico de ADN del VHB. Esto explica el hecho de que algunos pacientes presenten niveles de ADN del VHB indetectables o en el límite, una situación que puede anticiparse más a menudo cuando existe un retraso prolongado entre el inicio de los síntomas y la primera evaluación[12, 14]. Se puede argumentar que en estos casos la recuperación clínica completa podría depender más de una adecuada regeneración hepatocelular que de la tasa o grado de supresión de la replicación viral proporcionada por la terapia antiviral.

Dejando aparte estas consideraciones teóricas, el autor recomienda iniciar inmediatamente el tratamiento antiviral en todos los casos de hepatitis B fulminante o reactivación clínicamente evidente. No obstante, la determinación del ADN del VHB y del HBsAg debe estar disponible poco antes o después del inicio del tratamiento, porque puede resultar útil para diferenciar la hepatitis B aguda de la reactivación (Figura 1). Si el diagnóstico no estuviese claro, podría utilizarse la determinación de la inmunoglobulina M (IgM) anti-HBc, porque la combinación de un nivel elevado de IgM anti-HBc y un nivel bajo de ADN del VHB (≤104 UI) refuerza el diagnóstico de hepatitis B aguda[15]. En los casos agudos el tratamiento puede interrumpirse tras la desaparición o seroconversión del HBsAg, si se considera que el trasplante no es necesario. Por el contrario, deberá continuarse a largo plazo si los pacientes presentan reactivación grave (Figura 1).

image

Figure 1. Algoritmo de manejo propuesto para la insuficiencia hepática ocasionada por hepatitis B aguda grave o la reactivación clínicamente evidente. En ambos casos debe iniciarse inmediatamente la terapia antiviral. Si no se tiene un análisis reciente del VHB (p. ej., de una semana antes), deben hacerse análisis del HBsAg y el ADN del VHB poco después del inicio del tratamiento. Los resultados de estas pruebas pueden ayudar a diferenciar entre hepatitis B aguda o reactivada, lo que influirá en la elección del fármaco. Los análisis de IgM anti-HBc (evaluando la relación señal-ruido) también pueden ser útiles si la distinción no está clara (para más detalles, véase el texto y el artículo de Dao y cols.[15]). El autor recomienda utilizar un fármaco con alta barrera genética en los pacientes que parecen necesitar un trasplante o en aquellos con una alta sospecha o confirmación de reactivación.

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En conclusión, debe administrarse terapia antiviral cuando el paciente es atendido por primera vez y presenta enfermedad activa con fibrosis avanzada, hepatitis B aguda severa o reactivación del VHB superpuesta a la hepatitis B crónica. La terapia antiviral impide la progresión de la enfermedad en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, y el uso a largo plazo de fármacos con una barrera genética elevada puede anticipar la reversión de las características histológicas de la cirrosis. En la cirrosis descompensada, la terapia antiviral puede dar lugar a estabilización clínica, menor necesidad de trasplante y mejores resultados postrasplante. Aunque los datos sobre el beneficio del tratamiento son menos concluyentes en los casos de hepatitis B aguda severa y prolongada, hepatitis B fulminante o reactivación del VHB, el tratamiento inmediato está siempre justificado cuando un paciente presenta insuficiencia hepática aguda, según el principio de expectativa razonable de beneficio y ausencia de efectos adversos importantes con la terapia. La realización de pruebas analíticas adicionales podría llevar a modificar la elección del fármaco y la duración de la terapia.

Referencias bibliográficas

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  4. Cirrosis descompensada
  5. Reactivación aguda sobrepuesta en hepatitis B crónica
  6. Hepatitis viral aguda grave o prolongada
  7. Discusión
  8. Referencias bibliográficas
Abreviaturas
AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases (Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas)

AgHBs

antígeno de superficie del VHB

FTC/TDF

emtricitabina más tenofovir

IgM

inmunoglobulina M

INR

cociente internacional normalizado

MELD

Model for End-Stage Liver Disease (Modelo de enfermedad hepática terminal)

VHB

virus de la hepatitis B.