Presente y futuro de la vigilancia del carcinoma hepatocelular

Authors

  • Robert S. Rahimi M. D., M. S.,

    1. De: Departamento de Medicina Interna, Centro,
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  • Adam C. Yopp M. D.,

    1. División de Oncología Quirúrgica,
    2. Harold C. Simmons Cancer Center y
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  • y Amit G. Singal M. D., M.S.

    Corresponding author
    1. De: Departamento de Medicina Interna, Centro,
    2. Harold C. Simmons Cancer Center y
    3. Departamento de Ciencias Clínicas, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, Dallas, TX, EE. UU.
    • Amit G. Singal, M.D., M.S., Division of Gastroenterology, University of Texas Southwestern Medical Center, 5959 Harry Hines Boulevard, POB 1, Suite 420, Dallas TX 75390-8887, EE. UU. Correo electrónico: amit.singal@utsouthwestern.edu

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  • Posibles conflictos de intereses: nada que declarar.

Abstract

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El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más importante de muerte asociada a cáncer en todo el mundo, y en Estados Unidos su incidencia está aumentando debido a la actual epidemia de enfermedad por hígado graso no alcohólico e infección por el virus de la hepatitis C[1]. El pronóstico de los pacientes con CHC depende del estadío tumoral en el momento del diagnóstico, y hay opciones de curación solamente para los pacientes diagnosticados en un estadío inicial. Tras la resección y el trasplante, estos pacientes alcanzan tasas de supervivencia a 5 años cercanas al 70%, mientras que la mediana de supervivencia de los pacientes con CHC en estadío avanzado es inferior a 1 año[2, 3].

Se recomienda un régimen de vigilancia a intervalos regulares de todos los pacientes con cirrosis, a fin de que el CHC pueda detectarse en una fase inicial. Aunque las últimas guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) solo recomiendan la ecografía para el seguimiento del CHC, existe un amplio debate sobre el uso de la alfa-fetoproteína (AFP) en la práctica clínica[4-6]. La remoción de la AFP de las guías de la AASLD se vio cuestionada por un estudio en el que se demostraba que la AFP podría ser beneficiosa para la vigilancia en la práctica clínica, teniendo en cuenta la brecha que existe entre la eficacia teórica y la eficacia real de la ecografía[6, 7]. Aunque según los estudios de cohortes prospectivos la ecografía presenta una sensibilidad agrupada del 63% para la detección del CHC en estadio inicial (Figura 1), su sensibilidad en la práctica clínica es considerablemente inferior (32%). El uso combinado de ecografía y AFP proporcionó una sensibilidad del 63,4%, significativamente superior a la de la ecografía sin AFP (P < 0,001), con una pérdida mínima de la especificidad. La variable eficacia de la ecografía parece obedecer a diferencias en la técnica y la experiencia del operador, teniendo en cuenta que en Estados Unidos las evaluaciones ecocardiográficas se hacen a menudo en consultas locales y no en centros de atención terciaria. Además, la ecografía podría no tener capacidad suficiente para visualizar el hígado de forma precisa en el caso de pacientes con obesidad mórbida o con un hígado muy nodular. Estos estudios, que contradicen las directrices actuales, sugieren que la AFP podría desempeñar un papel importante en el seguimiento del CHC en los pacientes con cirrosis.

Figure 1.

Sensibilidad de la ecografía para detectar el CHC en estadios iniciales. Adaptado con permiso de Alimentary Pharmacology and Therapeutics[7]. Copyright 2009, John Wiley & Sons, Inc.

Existe una incuestionable necesidad de contar con mejores herramientas de vigilancia que ayuden a mejorar la sensibilidad en la detección de tumores en estadío inicial, incluyendo biomarcadores más precisos o pruebas de imagenología avanzadas, más rentables y con un riesgo de radiación bajo o nulo. Dos de los posibles biomarcadores propuestos son la des-γ-carboxi protrombina (DCP) y la AFP unida a lectina (AFP-L3%). Entre los pacientes del ensayo HALT-C se realizó un estudio anidado de casos y controles en el que la DCP y la AFP mostraron sensibilidades del 74% y el 61%, respectivamente, para el CHC en cualquier estadío, y esta sensibilidad aumentó hasta el 91% cuando los dos marcadores se utilizaron de manera combinada[8]. Sin embargo, en un estudio multicéntrico de casos y controles se demostró que la AFP era más sensible que la DCP y la AFP-L3% para el diagnóstico del CHC precoz[9]. Se necesitan más estudios que evalúen en profundidad el papel de los nuevos biomarcadores, incluyendo la DCP y la AFP-L3%, antes de que empiecen a utilizarse de manera rutinaria en la práctica clínica.

Algunos estudios han propuesto que la tomografía computarizada (TAC) o la resonancia magnética (RM) podrían ser más sensibles como alternativa para el CHC. Una revisión sistemática demostró que la sensibilidad de la TAC en el CHC en cualquier estadío era del 68% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 55–80%) y que la sensibilidad de la RM era del 81% (IC 95%: 70–91%)[10]. Aunque estas cifras son alentadoras, la TAC y la RM solo se han evaluado como pruebas diagnósticas en el CHC en estadío inicial en los pacientes con cirrosis, y no como pruebas de vigilancia. Además, su uso en el seguimiento tiene las limitaciones de su mayor costo y algunos efectos adversos potenciales (como la exposición a la radiación). Actualmente no hay evidencias suficientes que aconsejen utilizar la TAC o la RM en la práctica clínica rutinaria. La ecografía, con o sin AFP, sigue siendo la estrategia de seguimiento recomendada hasta que se realicen nuevos estudios.

La mejor evidencia que soporta la vigilancia del CHC procede de un ensayo clínico controlado y aleatorizado, a gran escala, realizado en China entre más de 19 000 pacientes con hepatitis C crónica, aunque este estudio ha sido criticado por no cumplir los principios de los análisis por intención de tratar y no tener en cuenta la aleatorización agrupada en el análisis[11]. Los pacientes aleatorizados a la vigilancia presentaron un estadio tumoral significativamente mejor (tumores en estadío I: 60,5% frente a 0%), mayores tasas de tratamiento curativo (46,5% frente a 7,5%), y una reducción del 37% en la mortalidad anual (P < 0,01) (Figura 2)[12]. Aunque nunca se ha realizado un ensayo clínico controlado y aleatorizado en pacientes con cirrosis, sí se han hecho varios estudios de cohortes prospectivos que demuestran que los pacientes a los que se hace vigilancia presentan estadios más precoces y una mejor sobrevida global que los pacientes con cirrosis a los que no se hace vigilancia[7]. Cuando se intentó hacer un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con cirrosis, se llegó a la conclusión de que no era factible porque tanto los pacientes como sus médicos consideraban que los estudios anteriores ya proporcionaban evidencias suficientes sobre el seguimiento del CHC[13].

Figure 2.

Mortalidad acumulada relacionada con el CHC entre los pacientes aleatorizados al grupo con o sin vigilancia del CHC. Adaptado con permiso de Journal of Cancer Research and Clinical Oncology[12]. Copyright 2004, Springer-Verlag.

En la actualidad, se recomienda la vigilancia del CHC en todos los pacientes con cirrosis, con o sin factores de riesgo, aunque el riesgo de desarrollar CHC no es el mismo en todos los casos[4]. Un estudio a gran escala y basado en un registro, realizado en Dinamarca, sugirió que algunos pacientes, como los afectados por cirrosis alcohólica, presentan un bajo riesgo de CHC y realmente podrían no beneficiarse del programa de vigilancia[14]. Una evaluación precisa del riesgo de CHC entre los pacientes con cirrosis permitiría aplicar los programas de seguimiento del CHC de manera dirigida, considerando que el seguimiento muestra una relación de costo-beneficio solamente en pacientes con un riesgo anual de CHC >1,5%[4]. Varios estudios retrospectivos de casos y controles habían identificado previamente factores de riesgo del CHC entre los pacientes con cirrosis, entre ellos la edad avanzada, el sexo masculino, la diabetes o el consumo de alcohol[15]. Un reciente modelo predictivo ha permitido identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar CHC con una precisión moderada (estadístico C: 0,76; IC 95%: 0,67–0,85)[16]. Sin embargo, se necesitan modelos predictivos más precisos, con series de datos de mayor tamaño, antes de que pueda establecerse un uso rutinario en la práctica clínica.

Aunque teóricamente la vigilancia es eficaz para detectar el CHC de forma precoz, su eficacia real en la práctica clínica viene determinada por diversos factores, incluidas las bajas tasas de uso[17-19]. Un metanálisis reciente demostró que se hace seguimiento a menos del 20% de los pacientes con cirrosis[19]. Aunque las tasas de vigilancia son más elevadas entre los pacientes que reciben atención de subespecialistas, a nivel nacional solo entre el 20% y el 40% de los pacientes con cirrosis participan en programas de vigilancia por parte de gastroenterólogos o hepatólogos[20]. La baja utilización de los programas de vigilancia del CHC está relacionada con múltiples fallas, incluyendo un 40% de pacientes diagnosticados de CHC a los que no se detectó enfermedad hepática o cirrosis previa; sin embargo, el motivo más frecuente de la falta de vigilancia en el CHC es que los médicos no lo solicitan para sus pacientes con diagnóstico de cirrosis[21] (Figura 3). Otros aspectos tales como la capacidad radiológica y la aceptación por parte del paciente, no parecen ser en este momento barreras importantes para la vigilancia del CHC. Un análisis secundario del estudio HALT-C sugirió que estos fallos del procedimiento de vigilancia podrían contribuir a que el estadío tumoral fuera más avanzado en el momento del diagnóstico hasta en una tercera parte de los pacientes[22].

Figure 3.

Tasas de fracaso en el proceso de vigilancia del CHC. Adaptado con permiso de Cancer Prevention Research[21]. Copyright 2012, American Association for Cancer Research.

En conclusión, se recomienda vigilancia del CHC cada 6 meses en pacientes con cirrosis con el objetivo de detectar los tumores en un estadío inicial. Sin embargo, <20% de los pacientes con cirrosis participan en programas de vigilancia del CHC, lo que contribuye a que las tasas de estadío tumoral avanzado sean elevadas en el momento de su detección. Aunque se necesitan mejores herramientas de seguimiento que tengan más sensibilidad para detectar los tumores en las fases iniciales, actualmente no hay evidencias suficientes que justifiquen el uso rutinario de las imágenes transversales u otros biomarcadores, como la AFP-L3 y la DCP. Considerando las diferencias de eficacia de la ecografía en la práctica clínica, en este momento el seguimiento debe hacerse utilizando una combinación de ecografía y AFP, a fin de optimizar la detección de los tumores en un estadío inicial.

Abreviaturas
AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases (Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas)

AFP

alfa-fetoproteína

AFP-L3%

porcentaje de AFP unida a lectina

CHC

carcinoma hepatocelular

DCP

des-γ-carboxi protrombina

HALT-C

Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis

IC

intervalo de confianza

RM

resonancia magnética

TC

tomografía computarizada.

Ancillary

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