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Neutralization of IFNγ defeats haemophagocytosis in LCMV-infected perforin- and Rab27a-deficient mice

Authors

  • Jana Pachlopnik Schmid,

    Corresponding author
    1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France
    2. Université Paris Descartes, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Paris, France
    3. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Unité d'Immunologie et Hématologie Pédiatrique, Paris, France
    • Tel: +33 1 44 49 50 08; Fax: +33 1 42 73 06 40

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  • Chen-H. Ho,

    1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France
    2. Université Paris Descartes, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Paris, France
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  • Fabrice Chrétien,

    1. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Henri Mondor, Neuropathologie, Département de Pathologie, Créteil, France
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  • Juliette M. Lefebvre,

    1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France
    2. Université Paris Descartes, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Paris, France
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  • Gérard Pivert,

    1. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Paris, France
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  • Marie Kosco-Vilbois,

    1. NovImmune SA, Geneva, Switzerland
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  • Walter Ferlin,

    1. NovImmune SA, Geneva, Switzerland
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  • Frédéric Geissmann,

    1. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Paris, France
    2. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U838, Hôpital Necker-Enfants Malades, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Paris, France
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  • Alain Fischer,

    1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France
    2. Université Paris Descartes, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Paris, France
    3. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Unité d'Immunologie et Hématologie Pédiatrique, Paris, France
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  • Geneviève de Saint Basile

    Corresponding author
    1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France
    2. Université Paris Descartes, Faculté de Médecine de l'Université René Descartes, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Paris, France
    3. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Unité d'Immunologie et Hématologie Pédiatrique, Paris, France
    • Tel: +33 1 44 49 50 08; Fax: +33 1 42 73 06 40

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Abstract

Hereditary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a fatal inflammatory disease and treatments currently may lead to serious side effects. There is a pressing need for effective, less toxic treatments for this disease. Previous reports have suggested that interferon γ (IFNγ) has a role in the pathogenesis of HLH. Here, we report that blocking IFNγ had a therapeutic effect in two different murine models of human hereditary HLH (perforin-deficient and Rab27a-deficient mice, both infected with lymphocytic choriomeningitis virus). Therapeutic administration of an anti-IFNγ antibody induced recovery from haemophagocytosis in both genetic models, as evidenced by increased survival in perforin-deficient mice and correction of blood cytopenia, moderation of body temperature changes, decreased cytokinaemia, restoration of splenic architecture and reduced haemophagocytosis in the liver of both murine models. Involvement of the central nervous system in Rab27a-deficient mice was prevented by anti-IFNγ therapy. Hepatic T-cell infiltrates and virus persisted, with no detectable harm during the time course of these studies. These data strongly suggest that neutralization of IFNγ could be used in humans to safely alleviate the clinical manifestations of haemophagocytosis.

Ancillary