• Open Access

Dantrolene rescues arrhythmogenic RYR2 defect in a patient-specific stem cell model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Authors

  • Christian B. Jung,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
    • These authors contributed equally to this work.

  • Alessandra Moretti,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    2. Deutsches Herzzentrum, Technische Universität München, Erwachsenenkardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
    • These authors contributed equally to this work.

  • Michael Mederos y Schnitzler,

    1. Walther-Straub-Institut für Pharmakologie and Toxikologie, Ludwig-Maximilians Universität München, Goethetraße, München, Germany
    Search for more papers by this author
    • These authors contributed equally to this work.

  • Laura Iop,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Ursula Storch,

    1. Walther-Straub-Institut für Pharmakologie and Toxikologie, Ludwig-Maximilians Universität München, Goethetraße, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Milena Bellin,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Tatjana Dorn,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Sandra Ruppenthal,

    1. Institut für Molekulare Zellbiologie, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Homburg/Saar, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany
    Search for more papers by this author
  • Sarah Pfeiffer,

    1. Walther-Straub-Institut für Pharmakologie and Toxikologie, Ludwig-Maximilians Universität München, Goethetraße, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Alexander Goedel,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    2. Deutsches Herzzentrum, Technische Universität München, Erwachsenenkardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Ralf J. Dirschinger,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    2. Deutsches Herzzentrum, Technische Universität München, Erwachsenenkardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Melchior Seyfarth,

    1. Helios Klinikum Wuppertal-Universität Witten-Herdecke, III. Medizinische Klinik, Kardiologie, Wuppertal, Germany
    Search for more papers by this author
  • Jason T. Lam,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Daniel Sinnecker,

    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    2. Deutsches Herzzentrum, Technische Universität München, Erwachsenenkardiologie, München, Germany
    Search for more papers by this author
  • Thomas Gudermann,

    Corresponding author
    1. Walther-Straub-Institut für Pharmakologie and Toxikologie, Ludwig-Maximilians Universität München, Goethetraße, München, Germany
    • Thomas Gudermann, Tel: +49 89 218075702; Fax: +49 89 218075701

      Peter Lipp, Tel: +49 6841 1626103; Fax: +49 6841 1626104

      Karl-Ludwig Laugwitz, Tel: +49 89 41402947; Fax: +49 89 41404901

    Search for more papers by this author
  • Peter Lipp,

    Corresponding author
    1. Institut für Molekulare Zellbiologie, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Homburg/Saar, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany
    • Thomas Gudermann, Tel: +49 89 218075702; Fax: +49 89 218075701

      Peter Lipp, Tel: +49 6841 1626103; Fax: +49 6841 1626104

      Karl-Ludwig Laugwitz, Tel: +49 89 41402947; Fax: +49 89 41404901

    Search for more papers by this author
  • Karl-Ludwig Laugwitz

    Corresponding author
    1. Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, I. Medizinische Klinik, Kardiologie, München, Germany
    2. Deutsches Herzzentrum, Technische Universität München, Erwachsenenkardiologie, München, Germany
    • Thomas Gudermann, Tel: +49 89 218075702; Fax: +49 89 218075701

      Peter Lipp, Tel: +49 6841 1626103; Fax: +49 6841 1626104

      Karl-Ludwig Laugwitz, Tel: +49 89 41402947; Fax: +49 89 41404901

    Search for more papers by this author

Abstract

Coordinated release of calcium (Ca2+) from the sarcoplasmic reticulum (SR) through cardiac ryanodine receptor (RYR2) channels is essential for cardiomyocyte function. In catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), an inherited disease characterized by stress-induced ventricular arrhythmias in young patients with structurally normal hearts, autosomal dominant mutations in RYR2 or recessive mutations in calsequestrin lead to aberrant diastolic Ca2+ release from the SR causing arrhythmogenic delayed after depolarizations (DADs). Here, we report the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a CPVT patient carrying a novel RYR2 S406L mutation. In patient iPSC-derived cardiomyocytes, catecholaminergic stress led to elevated diastolic Ca2+ concentrations, a reduced SR Ca2+ content and an increased susceptibility to DADs and arrhythmia as compared to control myocytes. This was due to increased frequency and duration of elementary Ca2+ release events (Ca2+ sparks). Dantrolene, a drug effective on malignant hyperthermia, restored normal Ca2+ spark properties and rescued the arrhythmogenic phenotype. This suggests defective inter-domain interactions within the RYR2 channel as the pathomechanism of the S406L mutation. Our work provides a new in vitro model to study the pathogenesis of human cardiac arrhythmias and develop novel therapies for CPVT.

Ancillary