Array-CGH analysis indicates a high prevalence of genomic rearrangements in holoprosencephaly: An updated map of candidate loci

Authors

  • Claude Bendavid,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
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    • The first two authors contributed equally to this work.

  • Lucie Rochard,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
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    • The first two authors contributed equally to this work.

  • Christèle Dubourg,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
    2. Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHU Pontchaillou, Rennes Cedex, France
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  • Jonathan Seguin,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
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  • Isabelle Gicquel,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
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  • Laurent Pasquier,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
    2. Service de Génétique Clinique, Hôpital Sud, Rennes, France
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  • Jaqueline Vigneron,

    1. Maternité Régionale A. Pinard, Service de Médecine et Réanimation néonatales, Génétique, Nancy, France
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  • Annie Laquerrière,

    1. Laboratoire d'anatomie pathologique, Inserm EA4309, Institut de recherche biomédicale, Université de Rouen, France
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  • Pascale Marcorelles,

    1. Laboratoire d'anatomie pathologique, CHU Morvan, Brest, France
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  • Corinne Jeanne-Pasquier,

    1. Laboratoire d'anatomie pathologique, CHU Côte de Nacre, Caen, France
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  • Caroline Rouleau,

    1. Laboratoire d'anatomie pathologique, CHU Lapeyronnie, Montpellier, France
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  • Sylvie Jaillard,

    1. Service de Cytogénétique, CHU Pontchaillou, Rennes Cedex, France
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  • Jean Mosser,

    1. OUEST-genopole®, transcriptomic platform, Rennes, France
    2. Equipe oncogenèse et régulation, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
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  • Sylvie Odent,

    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
    2. Service de Génétique Clinique, Hôpital Sud, Rennes, France
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  • Veronique David

    Corresponding author
    1. Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, Rennes cedex, France
    2. Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHU Pontchaillou, Rennes Cedex, France
    • Equipe Génétique des Pathologies Liées au Développement, UMR 6061 CNRS, IFR140 GFAS, Université de Rennes1, Faculté de Médecine, 2 Avenue du Pr Léon Bernard, CS 34317, 35043 Rennes cedex, France
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  • Communicated by Mireille Claustres

Abstract

Holoprosencephaly (HPE) is the most frequent malformation of the brain. To date, 12 different HPE loci and 8 HPE genes have been identified from recurrent chromosomal rearrangements or from the sequencing of genes from Nodal and SHH pathways. Our cohort of HPE patients presents a high genetic heterogeneity. Point mutations were found in SHH, ZIC2, SIX3, and TGIF genes in about 20% of cases (with 10% in SHH). Deletions in these same genes were found in 7.5% of the patients and 4.4% presented with other subtelomeric gain or losses. Consequently, the molecular basis of HPE remains unknown in 70% of our cohorts. To detect new HPE candidate genes, we used array-CGH to refine the previous karyotype based HPE loci map. We analyzed 111 HPE patients with high-performance Agilent oligonucleotidic arrays and found that 28 presented anomalies involving known or new potential HPE loci located on different chromosomes but with poor redundancy. This study showed an impressive rate of 19 patients among 111 with de novo chromosomal anomalies giving evidence that microrearrangements could be a major molecular mechanism in HPE. Additionally, this study opens new insights on HPE candidate genes identification giving an updated HPE candidate loci map. Hum Mutat 30:1–8, 2009. © 2009 Wiley-Liss, Inc.

Ancillary