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Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt–Hopkins syndrome: Clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum

Authors

  • Sandra Whalen,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
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  • Delphine Héron,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
    3. Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moëlle épinière (CRICM), Pitié-Salpêtrière, Paris, France
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  • Thierry Gaillon,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
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  • Oana Moldovan,

    1. Hospital de Santa Maria, Serviço de Genética Médica, Lisboa, Portugal
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  • Massimiliano Rossi,

    1. Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Service de Cytogénétique Constitutionnelle, Bron, France
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  • Françoise Devillard,

    1. CHU de Grenoble, Hôpital Couple Enfant, Département de Génétique et Procréation, Grenoble, France
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  • Fabienne Giuliano,

    1. CHU Hôpital l'Archet 2, Service de Génétique Médicale, Nice, France
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  • Gabriela Soares,

    1. INSA, IP–Porto, Centro Genética Médica Jacinto Magalhães, Porto, Portugal
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  • Michelle Mathieu-Dramard,

    1. CHU d'Amiens-Nord, Département de Pédiatrie-Unité de Génétique Clinique, Amiens, France
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  • Alexandra Afenjar,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
    3. AP-HP, Hôpital Trousseau, Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence Maladies Rares, Malformations et Maladies Congénitales du Cervelet, Paris, France
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  • Perrine Charles,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
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  • Cyril Mignot,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
    3. AP-HP, Hôpital Trousseau, Service de Neuropédiatrie, Paris, France
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  • Lydie Burglen,

    1. AP-HP, Hôpital Trousseau, Service de Génétique et Embryologie Médicales, Centre de Référence Maladies Rares, Malformations et Maladies Congénitales du Cervelet, Paris, France
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  • Lionel Van Maldergem,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
    2. Centre Hospitalier Régional Universitaire Hôpital Saint-Jacques, Centre de Génétique Humaine, Besançon, France
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  • Juliette Piard,

    1. Centre Hospitalier Régional Universitaire Hôpital Saint-Jacques, Centre de Génétique Humaine, Besançon, France
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  • Salim Aftimos,

    1. Auckland City Hospital, Northern Regional Genetic Service, Auckland, New Zealand
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  • Grazia Mancini,

    1. Department of Clinical Genetics, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands
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  • Patricia Dias,

    1. Hospital de Santa Maria, Serviço de Genética Médica, Lisboa, Portugal
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  • Nicole Philip,

    1. CHU de Marseille-Hôpital La Timone, Département de Génétique Médicale Marseille
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  • Alice Goldenberg,

    1. CHU de Rouen, Hôpital Charles Nicolle, Service de Génétique Clinique, Rouen
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  • Martine Le Merrer,

    1. AP-HP, Hôpital Necker-Enfants Malades, Département de Génétique, Unité de Génétique Clinique; INSERM U781, Paris, France
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  • Marlène Rio,

    1. AP-HP, Hôpital Necker-Enfants Malades, Département de Génétique, Unité de Génétique Clinique; INSERM U781, Paris, France
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  • Dragana Josifova,

    1. Department of Clinical genetics, Guy's and St Thomas Hospital, London, United Kingdom
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  • Johanna Maria Van Hagen,

    1. Department of Clinical Genetics, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands
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  • Didier Lacombe,

    1. CHU de Bordeaux, Université de Bordeaux, Service de Génétique Médicale, Bordeaux, France
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  • Patrick Edery,

    1. Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Service de Cytogénétique Constitutionnelle, Bron, France
    2. Inserm U1028; CNRS UMR5292; Université Lyon 1; Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, équipe TIGER, Lyon, France
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  • Sophie Dupuis-Girod,

    1. Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Service de Cytogénétique Constitutionnelle, Bron, France
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  • Audrey Putoux,

    1. Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Service de Cytogénétique Constitutionnelle, Bron, France
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  • Damien Sanlaville,

    1. Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Service de Cytogénétique Constitutionnelle, Bron, France
    2. Inserm U1028; CNRS UMR5292; Université Lyon 1; Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, équipe TIGER, Lyon, France
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  • Richard Fischer,

    1. The James Cook University Hospital, Northern Genetics Service, Teesside Genetics Unit, Middlesbrough, United Kingdom
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  • Loïc Drévillon,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
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  • Audrey Briand-Suleau,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
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  • Corinne Metay,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
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  • Michel Goossens,

    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
    2. Inserm, U955 équipe 11, Créteil, France
    3. Faculté de médecine, Université Paris Est, Créteil, France
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  • Jeanne Amiel,

    1. AP-HP, Hôpital Necker-Enfants Malades, Département de Génétique, Unité de Génétique Clinique; INSERM U781, Paris, France
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  • Aurelia Jacquette,

    1. AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Département de Génétique et Cytogénétique
    2. Centre de Référence Maladies Rares, Déficiences Intellectuelles de causes rares, Paris, France
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  • Irina Giurgea

    Corresponding author
    1. AP-HP, Hôpital H. Mondor-A. Chenevier, Service de Biochimie et Génétique, Créteil, France
    2. Inserm, U955 équipe 11, Créteil, France
    3. Faculté de médecine, Université Paris Est, Créteil, France
    • Service de biochimie et génétique, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du mal de Lattre de Tassigny, 94010 CRETEIL Cedex, France
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  • Communicated by Segoléne Ayme

Abstract

Pitt–Hopkins syndrome (PTHS), characterized by severe intellectual disability and typical facial gestalt, is part of the clinical spectrum of Rett-like syndromes. TCF4, encoding a basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor, was identified as the disease-causing gene with de novo molecular defects. While PTHS appears to be a recognizable clinical entity, it seems to remain underdiagnosed, especially when facial gestalt is less typical. With the aim to facilitate the diagnosis of PTHS and to increase its rate and specificity, we have investigated 33 novel patients and defined a Clinical Diagnosis Score. Analysis of 112 individuals (79 previously reported and 33 novel patients) allowed us to delineate the TCF4 mutational spectrum, with 40% point mutations, 30% small deletions/insertions, and 30% deletions. Most of these were private mutations and generated premature stop codons. Missense mutations were localized in the bHLH domain, which is a mutational hotspot. No obvious difference was observed between patients harboring truncating, missense mutations, or deletions, further supporting TCF4 haploinsufficiency as the molecular mechanism underlying PTHS. In this study, we have summarized the current knowledge of TCF4 molecular pathology, reported all the mutations in the TCF4 database (http://www.LOVD.nl/TCF4), and present a novel and comprehensive diagnostic strategy for PTHS. Hum Mutat 33:64–72, 2012. © 2011 Wiley Periodicals, Inc.

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