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Abstract

The inhibitory effects of anti-tumor, bacterial filament forming platinum compounds, Cis-Pt(II) (NH3)2Cl2 (A), Cis-Pt(IV) (NH3)2Cl4 (B), and Pt(II) (NH2)2(CH2)2Cl2(C) on DNA, RNA and protein syntheses was measured by the incorporation of 3H-thymidine, 3H-uridine, and 3H-L-leucine, respectively, into an acid-insoluble polymer in human amnion AV3 cells. Compound A, the most effective tumor-inhibiting platinum compound, was shown to selectively inhibit DNA synthesis below 5μM and to inhibit 3H-thymidine incorporation more rapidly than 3H-uridine or 3H-leucine incorporation at 25μM. Like A, compounds B and C were also shown to inhibit all three processes after a 24-hour period of treatment at 25μM. A correlation was established between the relative anti-tumor effectiveness of compounds A, B, and C and the extent of their inhibitory effects. On the other hand, two non-tumor-inhibiting platinum compounds, [Pt(II) (NH3)4]Cl2 (D) and Trans-Pt(IV) (NH3)2Cl4 (E) had no inhibitory effects, except compound E, which exhibited a rapid initial inhibition of 3H-L-leucine incorporation at 100μM. The inhibition of 3H-thymidine incorporation into cells pretreated 4 h with 5μM of compounds A, B, and C was shown to be irreversible. Finally the inhibition of the incorporation of 3H-thymidine into DNA by A was shown not to be caused by the inhibition of the uptake of the tracer into the acid-soluble pool. A number of possible explanations for the greater sensitivity of DNA synthesis and the sequential inhibition of DNA, RNA and protein synthesis at higher concentrations are suggested.

EFFETS INHIBITEURS DES COMPOSÉS ANTITUMORAUX DU PLATINE SUR LA SYNTHÈSE DE L'ADN, DE L'ARN ET DES PROTÉINES DANS LES CELLULES DE MAMMIFÈRES IN VITRO

Les effets inhibiteurs des composés antitumoraux du platine qui forment des fibres bactériennes — Cis-Pt (II) (NH3)2Cl2 (A), Cis-Pt(IV) (NH3)2Cl4 (B) et Pt(II) (NH2)2(CH2)2Cl2(C) — sur la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines sont mesurés par incorporation de thymidine tritiée, d'uridine tritiée et de L-leucine tritiée à un polymère acide insoluble dans les cellules AV3 de l'amnios humain. Il a été démontré que le composé A, qui est le composé du platine le plus efficace en matière d'inhibition des tumeurs, inhibe sélectivement la synthèse de l'ADN au-dessous de 5 μM et empěche l'incorporation de thymidine tritiée plus rapidement que celle d'uridine tritiée ou de leucine tritiée à 25 μM. Comme le composé A, les composés B et C inhibent les trois processus après 24 heures de traitement à 25 μM. Une corrélation a été établie entre l'efficacité anti-tumorale relative des composés A, B et C et l'importance de leurs effets inhibiteurs. D'autre part, deux composés du platine qui n'agissent pas contre les tumeurs — [Pt(II) (NH3)4] Cl2 (D) et Trans-Pt(IV) (NH3)2Cl4 (E) — n'ont pas d'effet inhibiteur, à l'exception du composé E qui a entraǐné une rapide inhibition initiale de l'incorporation de L-leucine tritiée à 100 μM. L'inhibition de l'incorporation de thymidine tritiée aux cellules prétraitées pendant 4 heures avec 5 μM des composés A, B et C est irréversible. Enfin, l'inhibition de l'incorporation de thymidine tritiée à l'ADN causée par le composant A n'est pas due à l'inhibition de l'absorption du traceur dans le milieu acide soluble. Les auteurs proposent diverses explications possibles de la sensibilité accrue de la synthèse de l'ADN et de l'inhibition séquentielle de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines à des concentrations plus élevées.