(+)-11,11′-Di-O-methylelaiophylidene – preparation from elaiophylin and total synthesis from (R)-3-hydroxybutyrate and (S)-malate

Authors

  • Dieter Seebach,

    Corresponding author
    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
    • Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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  • Hak-Fun Chow,

    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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  • Richard F. W. Jackson,

    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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  • Marius A. Sutter,

    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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  • Suvit Thaisrivongs,

    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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  • Jürg Zimmermann

    1. Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule, ETH-Zentrum, Universitätstraße 16, CH-8092 Zürich (Switzerland)
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Abstract

The macrodiolide antibiotic elaiophylin (6, Scheme 1) is converted into an aglycone 8a by acid-catalysed cleavage of the deoxyfucoses in methanol, with replacement of two lactol OH-groups by OCH3 (C-11 and C-11′). The di-O-methylelaiophylidene (8a), a C2-symmetrical macrodiolide with 2 × 11 stereogenic units, was synthesised from (R)-3-hydroxy-butanoate (from the biopolymer PHB) and (S)-malic ester, using diastereoselective steps for the generation of the other stereogenic units. The key intermediates (Scheme 2) are the macrocyclic dialdehyde 10 (cf. 26, 27; 2 × 5 stereogenic units) and the silyl-protected dihydroxy ketone derivative 11 (cf. 34, 35; 3 stereogenic units). These two intermediates almost statistically were subjected to aldol coupling with relative topicity ul, using the Z-boron enolate of the ketone, to give the two C2-symmetrical and the asymmetric aldol (40a, b, c), one of which furnished the aglycone 8a upon acid-catalysed methanolysis (Fig. 1 and 2, NMR spectra). The diastereoselective key steps, by which three of the six new asymmetric carbon atoms are created, are α-alkylations of β-hydroxy ester or lactone alkoxide-enolates (malic acid → 12 and 1516 in the dialdehyde synthesis, hydroxybutanoic acid → 29 in the ketone preparation).

Abstract

(+)-11,11′-Di-O-methylelaiophyliden – Herstellung aus Elaiophylin und Totalsynthese aus (R)-3-Hydroxybuttersäure- und (S)-Äpfelsäureester

Das Makrodiolid-Antibiotikum Elaiophylin (6, Schema 1) kann durch säurekatalysierte Abspaltung der Desoxyfucose-Einheiten in Methanol unter gleichzeitiger Substitution der C-11- und C-11′-Lactol-OH-Gruppen durch OCH3 in das Aglycon 8a umgewandelt werden. Dieses Di-O-methylelaiophyliden genannte C2-symmetrische Makrodiolid 8a enthält 2 × 11 stereogene Einheiten, von denen in der hier beschriebenen Totalsynthese zwei aus (R)-3-Hydroxybuttersäure (aus dem Biopolymer PHB) und (S)-Äpfelsäure stammen, während die anderen durch diastereoselektive Reaktionsschritte erzeugt werden. Die zwei Schlüsselprodukte der konvergenten Synthese (Schema 2) sind der makrocyclische Dialdehyd 10 (vgl. 26, 27; 2 × 5 stereogene Einheiten) und das silylgeschützte Dihydroxyketonderivat 11 (vgl. 34, 35; 3 stereogene Einheiten). Aldoladdition des Z-Bor-Enolates des Ketons an den Dialdehyd erfolgte – beinahe statistisch – mit relativer Topizität ul und lieferte zwei C2-symmetrische und ein unsymmetrisches Diaddukt (40a, b, c), von denen eines bei der säurekatalysierten Methanolyse das Aglycon 8a lieferte (Abb. 1 und 2 zeigen die NMR-Spektren). Die diastereoselektiven Schlüsselschritte, mit denen drei der sechs neuen asymmetrischen Kohlenstoffatome erzeugt wurden, sind α-Alkylierungen von β-Hydroxyester oder-lacton-Alkoholat-Enolaten (Äpfelsäure → 12 und 1516 bei der Dialdehydsynthese sowie Hydroxybuttersäure → 29 bei der Herstellung des Ketons).

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