Principles and Practice of Monitoring Immunosuppressive Drugs

Grundsätze und Praxis beim Monitoring von Immunsuppressiva

Authors

  • V. W. Armstrong


Prof. Dr. Victor W. Armstrong, Abteilung Klinische Chemie, Zentrum Innere Medizin, Georg-August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Straße 40, 37 075 Göttingen, Germany. Fax.: +49 551 – 39 85 51
E-mail: varmstro@med.uni-goettingen.de

Abstract

Summary: Successful organ transplantation in humans requires administration of pharmacological immunosuppressants for prophylaxis of acute organ rejection. Immunosuppressive drugs, often possess a relatively narrow therapeutic index, and doses must be individualised according to drug concentrations in blood or ­plasma. While immunoassays are generally used to routinely measure immunosuppressive drug concentrations, they often display variable cross-reactivity with inactive drug metabolites. HPLC based methods with mass spectrometric or tandem mass spectrometric detection are therefore finding increasing application for the specific measurement of the parent immunosuppressive drugs.
Cyclosporine and tacrolimus are the cornerstones of most immunosuppressive protocols. Dosing is usually guided by monitoring pre-dose (trough) blood levels. Measurement of a 2-hour post-dose cyclosporine concentration has been proposed as a more effective monitoring instrument than the trough level for minimising the risk of acute rejection in patients receiving the microemulsion formulation Neoral®. Sirolimus, the most recent immunosuppressive drug to be approved, is given once daily because of its long half-life. Evidence suggests that sirolimus is a critical-dose drug requiring drug concentration monitoring to optimise clinical efficiency and minimise toxicity (thrombocytopenia, hyperlipidemia). Mycophenolate mofetil is a pro-drug used in combination with cyclosporine or tacrolimus that is rapidly hydrolysed in vivo to its active constituent mycophenolic acid (MPA). HPLC methods and an EMIT immunoassay can be used to measure MPA in plasma. The EMIT assay also cross-reacts with an active metabolite of MPA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies have demonstrated a correlation between MPA-AUC and the risk of acute rejection in kidney and heart transplant recipients. Azathioprine, one of the oldest immunosuppressive drugs, is used not only in organ transplantation but also in chronic inflammatory bowel disease. A deficiency in thiopurine S-methyltransferase (TPMT) activity is responsible for azathioprine intolerance. Both phenotype and genotype assays have been described for identifying individuals with TPMT deficiency. The administration of azathipoprine can be further optimised by determining concentrations of its active metabolites the 6-thioguanine nucleotides in red blood cells.

Abstract

Zusammenfassung: Eine erfolgreiche Organtransplantation beim Menschen bedarf der Verwendung bestimmte Pharmaka, sogenannter Immunsuppressiva, zur Prophylaxe einer akuten Abstoßung. Wegen ihrer engen therapeutischen Indices wird die Gabe solcher Pharmaka auf der Basis von Medikamentenspiegelmessungen im Blut oder Plasma individualisiert. Obwohl Immunoassays eine breite Anwendung für die Routine-Bestimmung gefunden haben, zeigen sie häufig eine variable Kreuzreaktivität mit inaktiven Metaboliten der Muttersubstanzen. Daher kommen häufiger spezifische HPLC Methoden zum Einsatz, vor allem mit massenspectrometrischer bzw. Tandem-massenspektrometrischer Detektion. Ciclosporin und Tacrolimus sind die Eckpfeiler der meisten Immunsuppressionsprotokolle. Zur Steuerung der Dosierung werden üblicherweise Blutkonzentrationen (Talwerte) unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis herangezogen. Die Bestimmung des Ciclosporinblutspiegels 2 Stunden nach Optoral®-Gabe ist als ein effektiveres Monitoring-Instrument vorgeschlagen worden, um die Therapie mit Ciclosporin sicherer zu gestalten.
Sirolimus, ein vor kurzem zugelassenes Immunsuppressivum wird wegen seiner langen Halbwertszeit nur einmal pro Tag verabreicht. Die bisherige Evidenz spricht dafür, dass Sirolimus ebenfalls zur Klasse der “critical dose” Pharmaka gehört. Blutspiegel Bestimmungen (Talwerte) sind daher erforderlich, um die Effizienz der Immunsuppression zu optimieren und die Häufigkeit der Neben­wirkungen (Thrombozytopenie, Hyperlipidämie) zu minimieren.
Mycophenolatmofetil, ein weiteres relativ neues Immunsuppressivum, wird meist in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus verwendet. Es ist ein Pro-Drug, das in vivo rasch zu der aktiven Mycophenolsäure hydrolysiert wird. Sowohl HPLC-Methoden als auch ein EMIT Immunoassay stehen für die Bestimmung des MPA-Spiegels im Plasma zur Verfügung. Der EMIT-Assay weist eine Kreuzreaktivität mit einem aktiven Metaboliten des MPAs auf. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Studien haben eine Korrelation zwischen der MPA-AUC und dem Risiko einer akuten Abstoßung nach Nieren- bzw. Herztransplantation nachgewiesen.
Azathioprin, eines der ältesten Immunsuppressiva, findet Anwendung nicht nur in der Transplantation sondern auch bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen statt. Eine Defizienz des Enzyms Thiopurin S-Methyltransferase (TPMT) führt zu einer Azathioprin-Intoleranz. Sowohl phenotypische als auch genotypische Methoden sind für die Identifizierung von Personen mit einer TPMT-Defizienz beschrieben worden. Die Anwendung des Azathioprins kann weiterhin durch die Bestimmung der 6-Thioguaninnucleotidkonzentration in Erythrozyten optimiert werden.

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