SEARCH

SEARCH BY CITATION

Zusammenfassung

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Pruritus ist eine unangenehme Empfindung der Haut, welche den Reiz zum Kratzen oder Scheuern auslöst. Der chronische Pruritus (≥6 Wochen Dauer) ist eine häufige Begleiterscheinung bei vielen Erkrankungen und geht nicht selten mit einer hohen Einbufle an Lebensqualität bei den Patienten einher, einer Einbufle, die im Wesentlichen von der langen Dauer des Symptomatik ohne ausreichende Therapiemöglichkeiten geprägt ist. In den letzten Jahren hat sich dieser Missstand jedoch nach und nach verbessert, Leitlinien für chronischen Pruritus wurden verfasst und Standardmedikationen vorgeschlagen. Doch trotz aller Fortschritte ist man aufgrund der vielfältigen Ursachen noch nicht in der Lage, für alle Patienten eine vollständige und dauerhafte Linderung des Symptoms zu erzielen. Neue Therapiekonzepte sind daher dringend notwendig. Eine Antagonisierung des Neuropeptids Substanz P zeigt sich hier aussichtsreich, da es durch die Bindung an den kutanen Neurokinin-1-Rezeptor (NK-1R) klinisch relevante pro-inflammatorische Effekte vermittelt. Dies führte uns zu der Hypothese, dass ein NK-1R-Antagonist für eine Therapie von chronischem Pruritus ein aussichtsreiches Ziel darstellt. Mehrere internationale Fallserien konnten mittlerweile die antipruritische Wirkung des NK-1R-Antagonisten Aprepitant für verschiedene Entitäten von chronischem Pruritus belegen und die Initiierung klinischer Studien zu neuen NK-1R-Antagonisten als neue Therapieoption führt diese Entwicklung weiter.

Das klinische Problem

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Pruritus ist eine unangenehme Empfindung der Haut, welche den Reiz zum Kratzen oder Scheuern auslöst. Neben der akuten Form (Anzeige von störenden Fremdkörpern auf der Haut) ist eine Chronifizierung des Pruritus (≥6 -Wochen Dauer) in Zusammenhang mit einer zugrundeliegenden Erkrankung zu sehen. Pruritus auslösende Erkrankungen entstammen vielen Fachgebieten und reichen von Dermatosen (atopische Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis etc.) über systemische (z. B. chronische Niereninsuffizienz) sowie neurologische (z. B. multiple Sklerose) bis hin zu psychiatrischen Erkrankungen. In vielen Fällen verläuft der Pruritus nicht synchron mit seiner Grunderkrankung. Chronischer Pruritus (CP) kann bereits vor dem Ausbruch der Grunderkrankung auftreten, oder trotz Therapie und Abheilung der Grunderkrankung weiter bestehen. Mit dem CP geht zumeist eine hohe Einbuße in der Lebensqualität der Patienten einher, die wesentlich von der langen Dauer des Symptoms ohne ausreichende Therapiemöglichkeiten, von Scham über die sichtbaren Hautläsionen und von Schlafstörungen geprägt ist und zur Ausbildung von reaktiven Depressionen führen kann [1]. Aktuelle epidemiologische Studien weisen auf eine Lebenszeitprävalenz von bis zu 23% der erwachsenen Bevölkerung hin [2], wobei nur minimale geschlechtsspezifische Unterschiede auftreten.

Die große Herausforderung bei der Behandlung des chronischen Pruritus liegt in den vielfältigen Mechanismen und Ursachen, die ein sehr komplexes Bild der Pathogenese des Pruritus aufzeigen und noch weitgehend ungeklärt sind. Man geht davon aus, dass sich die verschiedenen Grunderkrankungen unterschiedlicher Mechanismen bei der Pruritusauslösung bedienen. Zum Beispiel wird bei der atopischen Dermatitis derzeit eine wichtige Rolle des Interleukin (IL-)31 bei der Pruritusinduktion in der akuten entzündlichen Phase angenommen; bei anderen Formen spielt IL-31 nachweislich keine Rolle [3]. Anzunehmen ist jedoch, dass auch neuronale periphere und zentrale Sensibilisierungsprozesse eine Rolle in der Chronifizierung des Symptoms spielen [4]. Bezüglich der neuronalen Sensibilisierung konnte die experimentelle und klinische Forschung in den letzten Jahren die Beteiligung einer großen Anzahl neuronaler Rezeptoren und Mediatoren nachweisen [5]. So wurde zum Beispiel gezeigt, dass kutane Mas-related G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Mrgprs), Transient Receptor Potential (TRP)-Subtypen wie TRPV1 oder TRPV3, und Nerve Growth Factor eine vielfältige Rolle bei Pruritus innehaben. Der humane Subtyp MrgprX1 ist beispielsweise bei dem Chloroquin-induzierten Pruritus beteiligt; möglicherweise sind weitere Subtypen bei anderen CP-Formen involviert, und bieten zukünftig eine Interventionsmöglichkeit. Andere Rezeptorgruppen werden bereits bei der CP-Therapie adressiert, obwohl der wissenschaftliche Nachweis der pruritogenen Mechanismen noch aussteht. So erwies sich Nalfurafin als ein Agonist spinaler κ-Opioidrezeptoren als wirkungsvoll bei der Behandlung von Patienten mit nephrogenem Pruritus [6], wohingegen mu-Opioidrezeptor-Antagonisten (Naltrexon, Naloxon) bei cholestatischem Pruritus eingesetzt werden. Es wird angenommen, dass die jeweilig adressierten Rezeptoren in der Pathophysiologie der CP-Formen beteiligt sind, obwohl ein entsprechender Nachweis fehlt.

Trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren konnten bis zum jetzigen Zeitpunkt nur wenige Kandidaten in eine erfolgreiche klinische Therapie überführt werden. Es besteht daher weiterhin ein großer Bedarf an neuentwickelten Behandlungsmodalitäten, die die derzeit bestehende Standardmedikation sinnvoll ergänzen. Hier werden von der S2k-Leitlinie für chronischen Pruritus Antihistaminika, Antikonvulsiva, Opioid-Antagonisten und Antidepressiva empfohlen [7]. Diese Therapiemöglichkeiten bieten den meisten Patienten eine Linderung ihrer Beschwerden, sind allerdings oft nicht in der Lage, eine vollständige Auflösung des Symptoms zu erzielen. Zusätzlich beinhalten diese Therapien häufig eine Vielzahl an Nebenwirkungen und können selten für eine Langzeitmedikation eingesetzt werden.

Fragestellung und Hypothese

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Das Neuropeptid Substanz P (SP) und sein Rezeptor Neurokinin-1-Rezeptor (NK-1R) hat sich als vielversprechendes Ziel erwiesen, um in Pruritus-spezifische pathophysiologische Mechanismen einzugreifen. SP ist ein wichtiger Mediator bei der Induktion und Aufrechterhaltung des Pruritus im ZNS und in der Haut. Aktuelle Fallstudien legen die Vermutung nahe, dass sich eine Beeinflussung des NK-1R mittels spezifischer Antagonisten für die Therapie des CP eignet.

Forschung für die Praxis

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Substanz P ist ein kurzes Neuropeptid (11 Aminosäuren; Arg-Pro-Lys-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2) der Tachykinin-Familie und wird von Neuronen des ZNS, peripheren Capsaicin-sensitiven, primär afferenten Neuronen und Capsaicin-insensitiven, intrinsischen Neuronen des Magen-Darm-Trakts sowie von nicht-neuronalen Zellen wie Immun- und Entzündungszellen synthetisiert und ausgeschüttet [8]. Als endogener Ligand bindet SP vorwiegend an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Neurokinin 1. Dieser ist unter anderem im ZNS sowie auf Immunzellen und kutanen Zellen wie zum Beispiel Keratinozyten und Mastzellen exprimiert [9]. SP wird bei Depolarisation von unmyelinisierten C-Fasern in das umgebende Gewebe freigesetzt. Obwohl es schnell von kutanem Angiotensin Converting Enzyme (ACE) und der kutanen Neutral Endopeptidase (NEP) abgebaut wird, hat es umfangreiche efferente Eigenschaften. Zum Beispiel bindet es an den NK-1R auf Keratinozyten und Fibroblasten, die vermehrt Interferon-γ, IL-1β und IL-8 freisetzen. Die Bindung an NK-1R auf Mastzellen führt zu einer Degranulation und Ausschüttung von Histamin, Leukotrien B4, Prostaglandin D2, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) oder Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF); Bindung an Gefäße zu einer Vasodilatation und so zu einer sogenannten neurogenen Entzündung, die sich klinisch mit Erythem, Ödem und Pruritus äußern kann [9]. So konnten wir schon früh zeigen, dass die pro-inflammatorischen Effekte von SP klinisch relevant sind [10]. Mäuse, die eine heterozygote Depletion von somatischem ACE hatten und bei denen SP zusätzlich durch topische Capsaicin-Vorbehandlung aus den kutanen Neuronen depletiert wurde, hatten eine signifikant geringere inflammatorische Ohrschwellung im DNFB-Entzündungsmodell. Dies konnte auch erzielt werden mittels einer Vorbehandlung mit einem systemisch applizierten NK-1R-Antagonisten. Dies führte zu der Hypothese, dass ein systemisch applizierter NK-1R-Antagonist bei Patienten mit inflammatorischem Pruritus ebenfalls zu einer Linderung der Symptome beitragen kann. Aprepitant ist ein hochselektiver NK-1R-Antagonist, der für die Prävention und Therapie von Chemotherapie-induzierter Übelkeit zugelassen ist. In vorherigen Phase-II-Studien mit der Indikation Akutschmerz und Depression hat er nicht die gewünschten Effekte gezeigt und ist für diese Indikationen nicht weiter entwickelt worden. Wir haben 2006 die ersten Patienten mit chronischem Pruritus mit Aprepitant behandelt. Schnell stellte sich ein deutlicher antipruritischer Effekt heraus. Die Daten von 20 konsekutiv eingeschlossenen Patienten zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des langjährig bestehenden Pruritus, der innerhalb von einer Woche auf der visuellen Analogskala im Schnitt 3,5 Punkte abgefallen ist [11]. Die besten Ergebnisse in dieser offenen, nicht placebokontrollierten Proof-of-Concept-Studie waren bei Patienten mit atopischer Prädisposition und bei Prurigo nodularis zu erzielen. Bei beiden Gruppen ist eine gesteigerte Dichte von SP-positiven dermalen Nervenfasern beschrieben worden [12-14]. Erhöhte kutane Level von SP wurden bei Patienten mit Pruritus-assoziierten Hauterkrankungen gefunden [15-17] und ein Einfluss auf die Pathogenese von Pruritus bei atopischer Dermatitis [18] und cholestatischem Pruritus [19] ist postuliert worden.

Der von uns beobachtete Effekt wurde von anderen internationalen Gruppen z. T. zeitgleich bestätigt. Mittlerweile sind über 110 Patienten in Fallserien und Fallberichten publiziert worden, die auf Aprepitant 80–125 mg/d angesprochen haben. Als Indikationen finden sich darunter Pruritus bei kutanem T-Zell-Lymphom, paraneoplastischer und medikamentöser Pruritus durch moderne antineoplastische Substanzen (z. B. Erlotinib). Daten aus randomisierten kontrollierten Studien liegen nicht vor; auch unsere Daten können derzeit nur zum Verlauf des Pruritus vor Einleitung der Aprepitant-Therapie verglichen werden. Der intraindividuelle Vergleich zeigt, dass der Effekt durch Aprepitant stärker und schneller war als eine vorherige Leitlinien-gemäße Therapie. Dies ist ein Indikator für eine antipruritische Wirkung von Aprepitant; ersetzt aber nicht placebokontrollierte Studien. Durch die internationale Bestätigung von verschiedenen Gruppen ist das Konzept der Pruritussuppression durch NK-1R-Antagonisten anerkannt, was erfreulicherweise inzwischen zu der Entwicklung von neuen Substanzen und der Initiierung von randomisierten, kontrollierten Studien geführt hat. Derzeit werden Phase-II-Studien zur atopischen Dermatitis und Prurigo nodularis sowie eine Phase-IV-Studie zu Aprepitant bei kutanem T-Zell-Lymphom durchgeführt. Durch eine Förderung im Rahmen des BMBF-Programms Klinische Studien ist es uns möglich derzeit eine multizentrische Phase-II-Studie mit Aprepitant bei der Prurigo nodularis zu realisieren.

Fazit für die Praxis

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Das Verständnis der Neurobiologie von chronischem Pruritus trägt zur Identifizierung neuer Therapiemöglichkeit bei; hier verdeutlicht am Beispiel von Substanz P. In einem translationalen Forschungsansatz konnte durch tierexperimentelle Validierung des Konzeptes, der NK-1R-Antagonist als vielversprechendes Therapeutikum bei chronischem Pruritus identifiziert werden. Die derzeitig laufenden Studien adressieren Indikationen, die durch schweren Pruritus gekennzeichnet sind und bei denen ein dringender Bedarf an potenten, antipruritischen Therapieoptionen besteht. Diese Entwicklung hat nicht nur eine hohe klinische Relevanz, sondern untermauert erneut, dass chronischer Pruritus eine eigene Betrachtung und ein eigenes Therapieregime erfordert, das fachübergreifend und unabhängig von der Grunderkrankung zu gestalten ist.

Finanzierung

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur

Diese Arbeit wurde unterstützt durch Forschungsmittel des Deutschen Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF; Förderkennzeichen 01KG1305).

Literatur

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Das klinische Problem
  4. Fragestellung und Hypothese
  5. Forschung für die Praxis
  6. Fazit für die Praxis
  7. Finanzierung
  8. Literatur