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Zusammenfassung

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  3. Einleitung
  4. Mycosis fungoides
  5. Sézary-Syndrom
  6. Bewährtes und Neues zur Therapie
  7. Hautgerichtete Lokaltherapie
  8. Systemtherapien
  9. Schlussfolgerungen
  10. Interessenkonflikt
  11. Literatur

Primär kutane Lymphome sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf die Haut begrenzt, wobei mit mindestens zwei Dritteln die T-Zell-Lymphome, und als häufigste Vertreter die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom, überwiegen. Eine exakte Einteilung, die nach klinischen, histologischen, immunhistologischen und molekularbiologischen Kriterien in Stadien erfolgt, ist meist entscheidend zur Wahl einer adäquaten Therapieform. Da eine kurative Therapie nur in Ausnahmefällen möglich ist, bleibt das Ziel jeder Behandlung die Abheilung der Hautläsionen, Minimierung von Rückfällen, Verhinderung einer Progression sowie Erhaltung der Lebensqualität. Kommen in den Anfangsstadien der Erkrankung zunächst hautgerichtete Therapieformen zum Einsatz, so treten in den späteren Stadien die Systemtherapien in den Vordergrund. Diese Arbeit soll einen Überblick ermöglichen über bewährte und neue Therapieformen zur Behandlung der Mycosis fungoides und des Sézary- Syndroms.


Einleitung

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  10. Interessenkonflikt
  11. Literatur

Primär kutane Lymphome sind mit einer Inzidenz von etwa einem Erkrankungsfall auf 100 000 Einwohner pro Jahr die zweithäufigste Form der extranodalen Non-Hodgkin-Lymphome. Die Hautlymphome werden je nach Tumorzellart in verschiedene Untergruppen eingeteilt. Hierbei überwiegen die kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL) deutlich. Nach neuen epidemiologischen Daten sind nur 15 % der Hautlymphome B-Zell Neoplasien [1].

Nach jahrzehntelanger unterschiedlicher Klassifikation der kutanen Lymphome hat man sich 2005 mit breiter Akzeptanz auf eine gemeinsame WHO/EORTC-Klassifikation geeinigt, die auf klinischen, histologischen, immunhistologischen, molekularbiologischen und auch prognostischen Kriterien beruht [2]. Vor der Wahl einer geeigneten Therapieform ist die exakte Diagnostik und Stadieneinteilung des vorliegenden Hautlymphoms von entscheidender Bedeutung. Hierfür wird zum einen auf die aktuelle Kurzleitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft verwiesen, die in Absprache mit anderen Fachgesellschaften im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft 2012 überarbeitet wurde, als auch auf den im Januar 2014 veröffentlichten Artikel in dieser Zeitschrift [3, 4].

Im Folgenden soll eine Übersicht über neue Entwicklungen in der Therapie der wichtigsten Vertreter der CTCL vorgestellt werden, für die Mycosis fungoides (MF) und das Sézary-Syndrom (SS).

Mycosis fungoides

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  11. Literatur

Klinisch werden für die MF in den meisten Fällen aufeinanderfolgende Stadien beschrieben: das Patch-, das Plaque- und das Tumorstadium sowie die Erythrodermie (Rötung von über 90 % der Körperoberfläche). Zudem gibt es zu jedem Zeitpunkt die Möglichkeit einer blastären Transformation, welche dann die Prognose des Patienten rapide verschlechtert. Die Prognose ist stadienabhängig: Im Stadium IA, also Flecken und Plaques auf weniger als 10 % der Körperoberfläche, ist die Lebenserwartung nicht signifikant verschlechtert. Ist mehr als 10 % der Körperoberfläche mit Flecken und Plaques betroffen, sterben ca. 20 % der Patienten in den folgenden 10 Jahren an der Erkrankung. Im Tumorstadium beträgt das krankheitsspezifische Überleben nach 10 Jahren lediglich 42 %, und bei Lymphknotenbeteiligung etwa 20 % [2, 5].

Zahlreiche klinische und histologische Varianten der MF sind beschrieben, einige mit therapeutischer Konsequenz. Als Beispiele nennt die WHO/EORTC-Klassifikation die follikulotrope MF, die pagetoide Retikulose und die Granulomatous slack skin.

Die MF ist eine Erkrankung klonaler reifer Memory-T-Zellen mit atypisch gyrierten Kernen und in der Regel einem CD4- sowie CD3-positiven Phänotyp. Eine seltene Variante weist eine Positivität für CD8 auf, ohne dass dieses Einfluss auf den klinischen Verlauf hat. Ein weiteres typisches Merkmal der MF-Zelle ist die Expression von Skin-Homing-Faktoren wie CCR4, CCR6, CCR10 und das cutaneous lymphocyte antigen (CLA). Diese sind dafür verantwortlich, dass die MF, obwohl von Beginn an eine systemische Erkrankung, sich zunächst ausschließlich in der Haut manifestiert. Aber auch schon in den frühen Stadien lassen sich molekularbiologisch die malignen Klone im peripheren Blut nachweisen. CLA als Ligand für E-Selectin auf kutanen Endothelien wird stark von den neoplastischen Zellen der MF exprimiert. Interessanterweise sinkt die Expression von CLA mit Progress der Erkrankung parallel zum Rückgang des Epidermotropismus im Tumorstadium und zum Anstieg des Risikos der viszeralen und leukämischen Beteiligung [6].

Sézary-Syndrom

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  11. Literatur

Das SS ist charakterisiert durch eine Erythrodermie mit starkem Juckreiz, generalisierter Lymphadenopathie und den Nachweis der neoplastischen T-Zelle in Blut und Haut. Die erythroderme MF unterscheidet sich vom SS dadurch, dass die hämatologischen Kriterien des SS nicht erfüllt werden. Das SS wurde aufgrund zytomorphologischer Ähnlichkeiten der neoplastischen Zellen und ebenfalls einem CD3+-, CD4+-Phänotyp oftmals als leukämische Variante der MF beschrieben. Neuere molekulargenetische Studien zeigen jedoch, dass es sich um zwei unterschiedliche Erkrankungen handelt, welche in keiner engeren biologischen Beziehung zueinander stehen. Im Gegensatz zu in der Haut ansässigen Effektor-Memory-Tumorzellen der MF zeigt die SS-Tumorzelle keinen ausgeprägten Epidermotropismus, weist Eigenschaften für den Lymphknoten (CCR7 und L-Selectin) auf und exprimiert CD27. Die SS-Zelle entspricht somit eher einer zentralen Memory-T-Zelle. Unklar ist derzeit noch, ob Fälle mit SS, denen eine typische MF vorausging, anders zu werten sind [7-11].

Die Prognose des SS ist mit einem medianen Überleben von 2–4 Jahren schlecht. Die häufigste Todesursache ist wie auch bei der MF eine opportunistische Infektion.

Bewährtes und Neues zur Therapie

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  11. Literatur

Obwohl die MF etwa 50 % aller Hautlymphome ausmacht, bleibt sie dennoch ein seltenes Krankheitsbild, weswegen klinische Studien in der Regel auf kleinen Fallzahlen beruhen und überhaupt nur wenige prospektive randomisierte Therapiestudien mit ausreichendem Evidenzlevel existieren. Da keine sicheren Aussagen über Dosis, Dauer oder Kombinationen der Therapieformen möglich sind, sowie eine Heilung nicht zu erwarten ist, wird bis heute ein eher zurückhaltendes, stadiengerechtes Vorgehen empfohlen (Überblick siehe Tabelle 1 und 2 sowie [12]).

Tabelle 1. Therapieempfehlungen der MF und MF-Sonderformen [3]

StadienEmpfohlene TherapieFirst Line*Empfohlene TherapieSecond Line*Kommentar
  1. *Die Reihenfolge innerhalb einer Spalte stellt keine Wertung dar.

  2. **Erythrodermische MF; RT: Röntgenweichstrahlen oder schnelle Elektronen.

IA Uniläsionale MF, pagetoide Retikulose

Steroide Klasse III–IV/PUVA/

UVB-311 nm

Lokale Radiotherapie (> 30 Gy)

▸ topisches BCNU/Carmustin

▸ PUVA lokal

▸ Steroide Klasse III–IV

Bei Jugendlichen mit umschriebener MF Diese Krankheitsbilder sind als besondere Präsentationsformen der MF im Stadium IA zu werten.
IB–IIAPUVA

▸ PUVA + IFN-α

▸ PUVA + Bexaroten

▸ orales Bexaroten

▸ lokale Radiotherapie

▸ (Ganzhaut-Elektronenbestrahlung)

 
IIBPUVA, ggf. kombiniert mit IFN-α, Bexaroten und RT für Tumoren

▸ Low-dose MTX und RT für Tumoren

▸ orales Bexaroten und RT für Tumoren

▸ Gemcitabin

▸ Doxorubicin

▸ HDAC-Inhibitor (SAHA, Romidepsin)

▸ Denileukindiftitox

▸ Ganzhaut-Elektronenbestrahlung

Viele dieser Substanzen sind in Deutschland/ Europa für diese Indikation nicht zugelassen.
III*PUVA, ggf. kombiniert mit IFN-α, BexarotenPhotopherese, ggf. kombiniert mit IFN-α, MTX, Bexaroten oder PUVA▸ vgl. St. IIB 
IVAPUVA, ggf. kombiniert mit IFN-α, Bexaroten; RT für Tumoren▸ vgl. St. IIB 
IVBPUVA, ggf. kombiniert mit IFN-α, Bexaroten; Chlorambucil / Steroid; RT für Tumoren

▸ vgl. St. IIB

▸ CHOP-Polychemotherapie

▸ Alemtuzumab

▸ Cladribin, Fludarabin, Cyclophosphamid

Evtl. Erhaltungstherapie mit PUVA + IFN-α bei Erreichen einer Remission

Tabelle 2. Therapieempfehlungen beim Sézary-Syndrom [3]

Therapie der ersten WahlTherapie der zweiten Wahl

▸ Extrakorporale Photopherese (ECP), ggf. in Kombination mit PUVA, IFN-α und/oder Bexaroten

▸ PUVA in Kombination mit IFN-α und/oder Bexaroten

▸ Chlorambucil/Steroid (Winkelmann-Schema)

▸ Bexaroten

▸ Low-dose-Methotrexat

▸ Denileukindiftitox

▸ Ganzhaut-Elektronenbestrahlung

▸ Alemtuzumab i.v. oder low-dose s.c.(Anti-CD52-Antikörper)

▸ Vorinostat, Romidepsin (HDAC-Inhibitoren)

▸ Fludarabin, Cladribin, Gemcitabin

Aggressive Behandlungen, insbesondere Chemotherapien verbessern die Prognose von Patienten mit MF generell nicht und sind daher nur bei sehr aggressiven Verläufen indiziert [13]. Eine echte Aussicht auf Heilung besteht nur bei der unilokulären MF und bei Einsatz sehr aggressiver Therapien bei der progressiven MF. Dazwischen liegt das breite Feld der palliativen Therapien, bei welchen der Grundsatz gilt, dem Patienten durch medikamentöse Nebenwirkungen möglichst wenig zu schaden und einen Progress der Erkrankung aufzuhalten oder zu verlangsamen. Oft kann auch in diesen Phasen eine Komplettremission erzielt werden, welche jedoch nur in den seltensten Fällen dauerhaft ist.

Viele Patienten mit MF oder SS leiden zusätzlich erheblich an Trockenheit und Schuppung der Haut sowie an teilweise quälendem Pruritus. Rückfettende oder rückfeuchtende Maßnahmen sowie Behandlungen mit oralen Antihistaminika, Gabapentin, Mirtazapin oder Aprepitant können hier versucht werden [12, 14]. Im Folgenden soll auf die Lymphom-spezifischen Therapiemöglichkeiten eingegangen werden.

Hautgerichtete Lokaltherapie

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  9. Schlussfolgerungen
  10. Interessenkonflikt
  11. Literatur

In den frühen Stadien wird in der Regel eine Lokaltherapie oder eine Phototherapie durchgeführt. Die sogenannten hautgerichteten Therapien können in etwa 60 % der Fälle mit Fleck/Plaque-Stadium der MF eine langanhaltende Remission erzielen.

Topische Glucocorticosteroide

Zu den Lokaltherapeutika der ersten Wahl gehören hochpotente topische Glucocorticosteroide. Sie dienen als Maßstab für alle anderen topischen Therapien. Ihre Wirkung beruht unter anderem auf der Apoptoseinduktion, auf dem Einfluss auf die Lymphozyten-Adhäsion an das Endothelium, und auf dem reduzierenden Einfluss auf verschiedene Zytokin-, Adhäsionsmolekül- und Wachstumsfaktoren-Produktionen [15-17].

Nitrogen mustard

Lange Erfahrungen zur Behandlung früher MF-Stadien sind auch mit topischem Mechlorethamin (nitrogen mustard/Stickstofflost) vorhanden. Topisch wirkt dieses alkylierende Agens wahrscheinlich auf die Interaktion zwischen Keratinozyten, Langerhans-Zellen und T-Zellen [18, 19]. Ansprechraten vergleichbar zu lokalen Steroiden führten 2013 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Zulassung einer 0,016 % Gel-Zubereitung zur Behandlung von Patienten mit MF im Stadium IA/IB, die vorherige hautgerichtete Therapien hatten (Valchlor (Mechlorethamin) Gel®) [20, 21]. Die Firma bemüht sich derzeit um die Zulassung in anderen Ländern. Nach Zulassung könnte topisches Mechlorethamin eine relevante Alternative zu topischen Glukokortikosteroiden darstellen, zumal Langzeiterfahrungen gesammelt werden konnten [22]. Die Abheilung der einzelnen Stellen kann jedoch über sechs Monate in Anspruch nehmen, und nicht verschwiegen werden dürfen die häufigen Nebenwirkungen wie Brennen, Juckreiz und Dermatitiden. Auch besteht ein mit 1–5 % leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung von nichtmelanozytären Karzinomen, besonders bei zusätzlich durchgeführter PUVA- oder Strahlentherapie [22].

Andere topische Therapeutika

Das topische Retinoid Bexaroten-Gel (Targretin Gel®) wirkt bei etwa 50 % der Patienten, vor allem auch bei fehlendem Ansprechen auf topische Steroide [23]. Einschränkend kommt es lokal leicht zu Irritationen, und derzeit erlauben noch zu wenig prospektive Studien über die topische Bexaroten-Therapie Erkenntnisse bezüglich der Langzeitnebenwirkungen. Derzeit besteht nur eine Zulassung seitens der FDA. Bestrebungen für eine europäische Zulassung sind derzeit nicht bekannt. Ein anderes Retinoid, Alitretinoin (Panretin Gel®), ist mittlerweile zur Behandlung des Kaposi-Sarkoms bei HIV-Patienten zugelassen. Obwohl es hier ganz vereinzelt Berichte gibt über die erfolgreiche topische Anwendung bei der MF [24], fokussierten sich weitere Forschungen auf das Bexaroten-Gel.

Weiter kommen lokal applizierte Zytostatika wie Carmustin (BCNU) oder topische Immunmodulatoren wie Imiquimod in Betracht [25]. Beide Präparate sind in Deutschland zugelassen und können im Off-Label-Use eingesetzt werden. Lange Erfahrungen liegen für Carmustin (Carmubris®) vor. Das Pulver für Injektionen muss hierfür in eine hydrophile Salbengrundlage (z. B. Ungt. Cordes) eingebracht und am gesamten Körper angewandt werden [26]. Ein Fertigpräparat ist nicht in Entwicklung.

UV-Lichttherapie

Die UV-Lichttherapie in Form von systemischer oder topischer PUVA (Psoralen plus UV-A), UV-B 311 nm- oder UVB-Therapie ist neben den topischen Steroiden eine weiteres bewährtes Standbein zur Behandlung des CTCL und führt ebenso zu sehr guten Ansprechraten um die 70 % mit lang andauernder kompletter Remission über 10 Jahre vor allem bei den Patch-Formen der MF [27-29]. 8-Methoxypsoralen (Meladinine®) ist in Deutschland zur Therapie der CTCL zugelassen. Langzeitrisiken dieser Therapieformen bestehen in der Lichtalterung und Photo-Karzinogenese. Die UV-Lichttherapie wird oft mit systemischen Therapien wie orale Retinoide oder Interferon-α kombiniert, auch um die UV-Gesamtdosis reduzieren zu können.

Strahlentherapie

Da die Tumorzellen im Allgemeinen sehr strahlensensibel sind, hat die Strahlentherapie ihren festen Platz bei der Therapie der CTCL. Unterschieden wird zwischen lokalen Bestrahlungen und einer Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (GKS).

Lokale Bestrahlungen: Lokale Bestrahlungen können mit schnellen Elektronen/Photonen oder auch mit der Röntgenweichstrahlung erfolgen. Bei der uniläsionalen MF stellt die Radiatio einen kurativen Ansatz da. Dosierungen von bis zu 40 Gy gelten als ausreichend. Nach Möglichkeit sollte ein Sicherheitsabstand von 3–5 cm angestrebt werden. Die Ansprechrate liegt mit bis zu 100 % sehr hoch, in einer Studie wurden von 18 Fällen lediglich zwei Rezidive beschrieben [30-32].

Der Bestrahlung einzelner Tumorknoten bei der fortgeschrittenen MF kommt eine palliative Bedeutung zu. Auch wenn sich die Prognose hierdurch nicht ändert, so sprechen doch einzelne Tumorknoten sehr gut an und lokale Komplikation wie schmerzhafte Ulzerationen und Wundinfektionen, welche bei den immunschwachen Patienten fatal sein können, werden vermieden.

Eine neue Therapieform stellt die palliative Radiatio mit niedriger Dosis dar. Hierbei wird eine Dosis von lediglich 8 Gy in ein bis zwei Sitzungen nahezu nebenwirkungsfrei angewendet. In einer Studie wurden 82 Plaques und Tumoren der MF bestrahlt. Die Ansprechraten lag bei 92 % [31, 33]. Zusätzlich wird seit kurzer Zeit bei Patienten mit fortgeschrittener MF eine Low-Dose-i.v.-Therapie mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDI) erprobt, um die Dosis einer anschließenden Bestrahlung reduzieren zu können. Indem HDI in den Tumor-Lymphozyten sowohl einen Arrest des Zellzyklus in der G1- und G2/M-Phase als auch die Apoptose induzieren, bewirken sie eine erhöhte Strahlensensibilisierung der Tumorzellen. In kleinen Fallserien konnte ein guter synergetischer Effekt der HDI mit der Radiatio gezeigt werden [34, 35]. Auf die alleinige Therapie der CTCL mit HDI wird im Abschnitt Systemtherapien noch näher eingegangen.

Ganzkörperbestrahlung mit Elektronen (GKS): Die GKS ist seit langem als wirksame Therapie der MF bekannt, aber leider wird diese technisch schwierige Therapie nur von wenigen Zentren angeboten. Die GKS reduziert bei größerer Eindringtiefe in die Haut als topische Therapeutika und die UV-Lichttherapie die Anzahl der zirkulierenden, hoch radiosensitiven malignen T-Zellen, die durch die dermalen Gefäße wandern. Durch zunehmende Erfahrung wird diese Behandlung auch komplikationsloser. Ein gut verträgliches Bestrahlungsregime mit einer Zieldosis von 36 Gy wurde 2009 vorgestellt [36].

Eingesetzt wird die GKS für frühe und späte Stadien der MF. Die Indikationsstellung wurde 2002 von der EORTC insbesondere für die frühe MF beschrieben [37]. In einer großen Studie von 2009 mit 68 Patienten im Stadium I und II zeigte sich eine Komplettremission nach GKS in 97 % der Fälle, wobei jedoch über die Hälfte der Patienten ein Rezidiv entwickelten, welches im Mittel nach 1,8 Jahren auftrat. Immerhin zeigten 31 % nach 10 Jahren noch keinen Rückfall [38].

Für fortgeschrittene Stadien wird die GKS als palliative Therapie eingesetzt. Die Komplettremissionsrate ist bei den oftmals vielfältig vorbehandelten Patienten im Stadium IIB bis IV naturgemäß niedriger, lag nach einer kürzlich präsentierten Studie mit 18 Patienten aber immer noch bei 50 %. Bei 16 der 18 Patienten (89 %) kam es insgesamt zu einer Besserung der Beschwerden, und ein Viertel der Patienten wies nach einem Jahr noch keinen Progress ihrer Erkrankung auf [39].

Auch für das SS wird ein Nutzen für die GKS beschrieben. In einer Fallserie mit vier Patienten zeigten alle eine kutane Komplettremission und eine Verbesserung ihrer Tumorlast im peripheren Blut nach GKS [40].

Langzeitnebenwirkungen der GKS können insbesondere die Alopezie, Anhidrose, Xerosis und Hautatrophie sein [37]. Neben diesen kutanen Nebenwirkungen sind systemische Nebenwirkungen aufgrund der oberflächlichen Wirkungsweise unüblich.

Laser

Im April 2013 wurde in den USA von einem Patient mit MF berichtet, der seit drei Jahren mit PUVA und oralem Bexaroten in stabilem Zustand gehalten wurde. Aufgrund einer nationalen Lieferschwierigkeit für Psoralen wurde er auf eine UVB-311 nm-Therapie umgestellt und erlitt daraufhin eine massive Verschlechterung. Man entschloss sich zu einer adjuvanten 308 nm-Excimer-Laser-Therapie, die erfolgreich zur Abheilung der behandelten Plaques führte [41].

Systemtherapien

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  10. Interessenkonflikt
  11. Literatur

Bei sehr ausgedehntem Hautbefall, nicht zufriedenstellenden hautgerichteten Vorbehandlungen, in fortgeschrittenen Stadien, oder auch zur Einsparung der UV-Dosis ist in der Regel eine Systemtherapie indiziert, welche in erster Linie aus Immunmodulatoren wie IFN-α oder Retinoiden besteht. Monoklonale Antikörper scheinen bei erythrodermischen Formen der CTCL wirksam zu sein. Chemotherapeutika und die allogene Stammzelltransplantation werden dann vor allem angewandt bei sonst therapierefraktären und schnell progressiven Formen der Hautlymphome. Oftmals bestehen Therapieschemata aus einer Abfolge und Kombination verschiedener lokaler und systemischer Behandlungen.

Immunmodulatoren

Interferon-alpha: IFN-α verstärkt die körpereigene Th1-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die Tumorlymphozyten und zeigt als Monotherapie eine Wirksamkeit zur Therapie der CTCL in allen Stadien. IFN-α-2a ist als für die CTCL zugelassenes Präparat unter dem Namen Roferon® erhältlich. Obwohl die optimale Dosis und Dauer der Therapie bisher ungewiss sind, wird eine Behandlung mit IFN-α üblicherweise langfristig empfohlen, zunächst beginnend mit 1–3 Mio. Einheiten dreimal wöchentlich und dann steigend je nach Verträglichkeit bis zu 9–12 Mio. Einheiten täglich [42]. Nach Remission sollte die Therapie mindestens über drei Monate fortgesetzt, anschließend über weitere 6–12 Monate die Dosis langsam reduziert werden. Eine Kombinationstherapie mit PUVA erhöht die Ansprechrate bis auf 70 % Komplettremissionen [43]. Wirkungsabschwächung durch neutralisierende Antikörper, die dosisabhängig auftreten, tritt bei Kombinationstherapie seltener auf. Für die MF/SS mit fehlendem Ansprechen auf IFN-α scheint eine Therapie mit Interferon gamma eine Alternative darzustellen [44].

Retinoide: Retinoide werden seit mehreren Jahrzehnten zur Behandlung der MF eingesetzt. So gibt es einzelne Fallberichte für die erfolgreiche Off-Label-Anwendung von Alitretinoin (Toctino®) in Kombination mit verschiedenen UV-Therapien zur Behandlung der MF/SS [45, 46], jedoch noch keine kontrollierten Studien.

Bexaroten (Targretin®), ein für die Behandlung von CTCL zugelassener Ligand des Retinoid-X-Rezeptors, wirkt auf die Zelldifferenzierung und Apoptose, und beeinflusst die Zellwanderung maligner T-Zellen in die Haut über eine Herunterregulierung der CCR4- und E-Selectin-Expression [47]. Die Substanz kann sowohl oral als auch, in Deutschland unüblich, topisch appliziert werden. Eine Wirksamkeit ist sowohl für frühe, als auch für späte Stadien der MF und für das SS beschrieben. Die Ansprechrate liegt je nach Studie zwischen 37 % und 47 % als Monotherapie und führt in Kombination mit PUVA zu einer Ansprechrate von bis zu 67 % für frühe Stadien der MF. Bei späten Stadien scheint eine Kombinationstherapie von Bexaroten mit IFN-α, extrakorporaler Photopherese (ECP) oder UV-Lichttherapie keinen Vorteil zu bringen im Vergleich zu einer Monotherapie [48]. CD30-Expression scheint ein günstiger prognostischer Marker für das therapeutische Ansprechen zu sein. Milde Nebenwirkungen sind extrem häufig, wobei eine Hyperlipidämie und eine Hypothyreose in nahezu allen Fällen auftreten. Beide Nebenwirkungen lassen sich medikamentös durch Fenofibrate und Thyroxin gut in den Griff bekommen und müssen nicht zu einem Ende der Therapie führen. In Deutschland zeigten erste Auswertungen der sogenannten Tarado-Phase-IV-Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), die prospektiv bei 200 Patienten Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil von Bexaroten als Monotherapie untersuchte, eine Ansprechrate für die MF und SS von 37 % bzw. 33 % [49]. Zusätzlich wurde im September mit der BexaCOS-Studie begonnen, in der die Erhaltungstherapie mit Bexaroten untersucht werden soll.

Extrakorporale Photopherese: Die ECP wirkt als gut verträgliche Therapie besonders bei der erythrodermischen MF oder dem SS, und kann mit IFN-α oder Bexaroten für Synergieeffekte kombiniert werden. Bei der ECP werden die zirkulierenden mononukleären Zellen aus dem Blut des Patienten extrahiert, mit 8-Methoxypsoralen (Uvadex®) gemischt, mit UV-A bestrahlt und anschließend reinfundiert. Obwohl schon viele Jahre im Einsatz, ist der exakte Wirkmechanismus immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Wahrscheinlich wird durch Apoptoseinduktion in den Tumorzellen und den dadurch freigesetzten Tumorantigenen eine systemische antitumorale Immunantwort ausgelöst [50]. Diese Behandlung wird für mindestens sechs Monate an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle 2–4 Wochen durchgeführt. Ausführliche Erläuterungen findet man in den im Januar 2014 veröffentlichten Leitlinien eines breiten europäischen Expertenforums [51].

Zielgerichtete-Therapien

Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab ist ein CD52-Antikörper, welcher sowohl auf reifen, vor allem CD4-positiven T-, als auch reifen B-Zellen exprimiert wird. Es ist wirksam bei früher und fortgeschrittener MF. Kürzlich wurde eine Fallsammlung von 19 Patienten mit erythrodermischer MF oder SS vorgestellt. Die Ansprechrate lag sehr hoch bei 84 % mit 47 % Komplettremissionen [52]. Eine andere Studie konnte an einem ähnlichen Patientenkollektiv lediglich eine Ansprechrate von 38 % objektivieren [53]. Hochdosiert führte Alemtuzumab in diesen ersten Studien zu gravierenden Infektionen, insbesondere zu Pilzinfektionen, Pilzsepsis und viralen Infektionen. Durch Einführung einer Infektionsprophylaxe wurden diese Risiken mittlerweile gesenkt. Eine niedrigere Dosierung scheint ebenfalls wirksam und deutlich nebenwirkungsärmer [54]. Leider ist für dieses Medikament (Lemtrada®) nur noch ein Off-Label-Use möglich. Der Hersteller hat das Mittel für diese Indikation vom Markt genommen, da der Einsatz zur Therapie der multiplen Sklerose lukrativer erschien.

Zanolimumab ist ein monoklonaler CD4-Antikörper, welcher die T-Zell-Aktivierung unterbricht und so zu einer Abnahme der T-Zell-Population führt. In zwei separaten Phase-II-Studien wurde seine Wirksamkeit bei der MF bewiesen. Das Präparat (HuMax-CD4®) wurde von der European Medicines Agency (EMA) zur Behandlung des peripheren T-Zell-Lymphoms als orphan drug (Arzneimittel für seltene Leiden) eingestuft. Eine Phase-III-Studie wurde aber nicht zum Abschluss gebracht. Die Ansprechrate in den vorliegenden Studien liegt bei etwa 56 % für therapierefraktäre MF. Bei einer Patientin mit therapierefraktärem SS, und fehlendem Ansprechen auf Alemtuzumab, konnte mit Zanolimumab nach vier Monaten eine nahezu komplette Remission erreicht werden [55]. Nebenwirkungen traten in Form von Infekten und Dermatitiden auf [56].

Als neue Substanz wurde Mogamulizumab als monoklonaler Anti-CCR4-Antikörper mit einer defucosylierten Fc-Region entwickelt, der die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität verstärkt. In-vitro-Untersuchungen und In-vivo-Studien am Mausmodell konnten zeigen, dass Mogamulizumab eine starke antitumorale Wirkung gegen T-Zell-Lymphom-Zelllinien und Tumorzellen von Patienten entfaltet. In einer im März 2014 veröffentlichten Phase-II-Studie aus Japan mit insgesamt 37 Patienten (allerdings davon nur 8 mit CTCL) zeigte sich eine Ansprechrate von 38 % für die CTCL-Patienten, sowie eine progressionsfreie Zeit von drei Monaten im Median für alle Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, in dieser Studie alle behandelbar und reversibel, zeigten sich in Form von hämatologischen Veränderungen, Fieber und verschiedenen Hauterkrankungen [57]. Das Mittel wurde 2012 in Japan unter dem Namen Poteligeo® zur Behandlung der adulten T-Zell-Leukämie zugelassen.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren: Die Histon-Deacetylase reguliert die Gen-Expression über epigenetische Mechanismen. Die erhöhte Histon-Deacetylase-Aktivität von Tumorzellen lässt sich zielgerichtet durch diese neuen Inhibitoren supprimieren. Das Wirksamkeitsprinzip wurde in Zellkultur ausreichend bewiesen. HDI können zum Zelltod von Tumorzelllinien führen.

Vorinostat (Zolinza®) ist ein oral verabreichbarer HDI, welcher bei der MF zu Ansprechraten von bis zu 29,7 % bis 34 % führt (Stadium IB bis IVA). Demgegenüber stehen zahlreiche Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Abgeschlagenheit und EKG-Veränderungen [58]. Das Präparat ist von der FDA zur Therapie der CTCL zugelassen, innerhalb der EU besitzt es eine orphan drug designation für die Behandlung multipler Myelome. Ein Zulassungsantrag bei der EMA für die Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome wurde aufgrund einer negativen Nutzen-Risiko-Bewertung vom pharmazeutischen Unternehmen zurückgezogen.

Ein weiteres Medikament dieser Gruppe ist das Romidepsin, welches bisher in zwei Phase-II-Studien für die CTCL untersucht wurde [59, 60]. Es zeigten sich Ansprechraten von 34–38 % bei zuvor therapierefraktären CTCL. Eine Besserung der Symptome, insbesondere auch des Pruritus, zeigte sich sogar in 43 % [59]. Bei den häufigen Nebenwirkungen sind in erster Linie eine Thrombozytopenie und eine Granulozytopenie sowie grippeähnliche Symptome zu nennen. Romidepsin (Istodax®) ist seit November 2009 von der FDA zugelassen, die für die EU beantragte Zulassung wurde von der EMA 2012 aber zunächst abgelehnt.

Denileukin-Diftitox: Denileukin-Diftitox (Ontak®) ist ein toxisches Fusionsprotein (IL-2-gekoppelt an Diphtherietoxin), welches den IL-2-Rezeptor (CD25), der auf der malignen T-Zelle exprimiert wird, zum Ziel hat. Das in den USA zugelassene Medikament wirkt somit selektiv auf IL-2-positive Zellen zytotoxisch, zu welchen neben den Tumorzellen auch andere aktivierte T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen gehören. Es wurden mehrere Phase-III-Studien durchgeführt, aktuell wurden die Auswertungen dreier Studien mit insgesamt 263 Patienten vs. 44 Plazebo-behandelter Patienten veröffentlicht. Die Ansprechrate lag bei 38 %, wobei die Behandlung in früheren Stadien besser wirkte als in fortgeschrittenen Stadien. Interessanterweise zeigte diese Auswertung auch eine Wirkung der Therapie bei Patienten, die eine geringe CD25-Expression in den Hautläsionen aufwiesen [61]. Nebenwirkungen treten bei bis zu 89 % der Patienten auf und sind teilweise erheblich: Fieber, Gelenkschmerz, Kopf und Muskelschmerz, gastrointestinale Symptome, Lymphozytopenien mit Infektionen und capillary leak syndrome. Diese Nebenwirkungen bei sehr begrenzter Wirkung erklären, warum sich Denileukin-Diftitox trotz langjähriger Anwendung nicht als Standardbehandlung der MF durchsetzen konnte. Zudem ist das Medikament seit 2011 beim Hersteller nicht mehr erhältlich.

Einige weitere Substanzen befinden sich in Entwicklung und werden in ersten Studien zur Therapie meist fortgeschrittener therapierefraktärer Stadien der CTCL erprobt, wie Lenalidomid (Thalidomid-Analog), Toll-like-Rezeptor-Agonisten, Bortezomib (Proteasominhibitor), Brentuximab Vedotin (gegen CD30 gerichtet), Anti-PD-1-Antikörper (programmed cell death protein), Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren oder Proteinkinase-C-Inhibitoren.

Zytotoxische Chemotherapie und Monochemotherapie

Antifolsäure-Medikamente: Antifolsäuremittel entfalten ihre Wirkung über eine Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase, wodurch die DNA-Synthese gehemmt und die Mitose verhindert wird. Methotrexat und als neuere Substanz Pralatrexat werden vor allem bei erythrodermischen Formen der CTCL erfolgreich mit Ansprechraten je nach Dosierung und Stadium zwischen 33 % und 82 % eingesetzt. Bei üblicher Dosierung von 10–30 mg Methotrexat pro Woche treten gastrointestinale, hämatologische und hepatische Nebenwirkungen nicht häufig auf [62]. Ab einer Lebensgesamtdosis von 2 g steigt jedoch das Risiko für eine Leberzirrhose. Methotrexat ist von verschiedenen Firmen erhältlich und in Deutschland zur Behandlung der Non-Hodgkin-Lymphome zugelassen. Pralatrexat (Folotyn®) wurde 2007 als orphan drug zur Behandlung des peripheren T-Zell-Lymphoms ausgewiesen. Die EMA hat 2012 aufgrund einer negativen Nutzen-Risiko-Bewertung keine Zulassungsempfehlung ausgesprochen.

Nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin: Die Monochemotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (Caelyx®) wird als wichtige Zweitlinientherapie für fortgeschrittene CTCL empfohlen. Die Anwendung erfolgt im Off-Label-Use. Komplettremissionen von 42 %, bei einer Ansprechrate von 84 %, sind beschrieben. Mit einer durchschnittlichen Dauer von 13 Monaten ist die Nachhaltigkeit vergleichsweise hoch. Auch bei der therapierefraktärer fortgeschrittener MF können Ansprechraten von bis zu 56 % erzielt werden. Da das entsprechende Produkt jedoch längere Zeit nicht lieferbar war, wurde aktuell die Wirksamkeit des nicht-pegylierten liposomalen Doxorubicins (Myocet®) als mögliche Alternative untersucht. Das Medikament ist in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen. Nach letzten Studien scheint nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin eine vergleichbare antitumorale Wirksamkeit wie die pegylierte Form aufzuweisen bei gleichzeitig stark reduzierter kardialer Toxizität [63].

Gemcitabin: Studien zeigten eine Ansprechrate von fortgeschrittenen Fällen mit MF in etwa 51–70 % der Fälle, wobei Komplettremissionen in 16 % beschrieben wurden. Gemcitabin ist in Deutschland von verschiedenen Firmen erhältlich und kommt bei der Behandlung der CTCL im Off-Label-Use zur Anwendung. Allerdings treten zum Teil schwere Hämatotoxizität, die Entwicklung eines hämolytisch-urämischen und Capillary-Leak-Syndroms auf, sowie kardiale Probleme in einem Viertel der Fälle, weswegen dieses Medikament vor Durchführung weiterer Studien nicht als erste Wahl empfohlen werden kann [64, 65].

Polychemotherapien wie Schemata mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison zeigten vergleichbare Ansprechraten wie Monochemotherapien, jedoch mit größerer Toxizität.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Es ist bekannt, dass eine autologe Stammzelltransplantation bei progressiven kutanen T-Zell-Lymphomen zu enttäuschenden Ergebnissen mit hohen Rezidivraten führt. Die allogene Stammzelltransplantation hingegen kann bei der MF über einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt zu langanhaltenden Remissionen führen. Die bis zu sechs Jahre anhaltende Komplettremissionsrate lag bei 58 % [14, 66]. Da die behandlungsbezogene Mortalität bei bis zu 30 % liegt, kann die nicht-myeloablative (mini) allogene Stammzelltransplantation eine Alternative sein, die einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt bei reduzierter Therapietoxizität bewirkt [67].

Schlussfolgerungen

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Einleitung
  4. Mycosis fungoides
  5. Sézary-Syndrom
  6. Bewährtes und Neues zur Therapie
  7. Hautgerichtete Lokaltherapie
  8. Systemtherapien
  9. Schlussfolgerungen
  10. Interessenkonflikt
  11. Literatur

Trotz Leitlinien und Entwicklung neuer und vielversprechender Therapieansätze bleibt die Behandlung der MF und des SS individuell. Die Vielzahl der klinischen Besonderheiten macht ein stratifiziertes Vorgehen schwierig. Oftmals spiegeln die Auswahl und die Abfolge der Therapien die Erfahrung und die regionalen Besonderheiten des Therapeuten wieder. Da jedoch frühe Stadien durch nebenwirkungsarme Therapieformen gut zu behandeln sind und da bei späten Stadien eindeutige Therapieempfehlungen fehlen, ist dieses in der Regel nicht zum Nachteil des Patienten. Bis heute kann nur in den wenigsten Fällen eine Heilung erzielt werden. Deshalb bleibt das Ziel jeder Behandlung, eine Remission des Haut- und extrakutanen Befalls zu bewirken, eine Progression der Erkrankung hinauszuzögern oder zu verhindern und die durch Juckreiz und Xerosis eingeschränkte Lebensqualität zu verbessern. Es empfiehlt sich jedoch, Systemtherapien in Rahmen von Studien durchzuführen, um so evidenzbasierte Therapien für diese seltenen Entitäten entwickeln zu können.

Literatur

  1. Top of page
  2. Zusammenfassung
  3. Einleitung
  4. Mycosis fungoides
  5. Sézary-Syndrom
  6. Bewährtes und Neues zur Therapie
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