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Zusammenfassung

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  3. Einleitung
  4. Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

In Deutschland kommen seit einigen Jahren Infektionen durch den zoophilen Dermatophyten Trichophyton (T.) Spezies von Arthroderma benhamiae vor. Das Reservoir für diesen neuen Erreger – ein emerging pathogen – überlappt mit dem des zoophilen T. interdigitale. Insbesondere Meerschweinchen sind Carrier. T. Spezies von Arthroderma benhamiae verursacht eine entzündliche Tinea bei Kindern und Jugendlichen. Neben der Tinea capitis werden Tinea corporis und Tinea manus verursacht, vor allem jedoch die Tinea faciei. T. Spezies von Arthroderma benhamiae ist in Deutschland ein häufiger zoophiler Dermatophyt, in manchen Regionen häufiger als Microsporum canis. Die Identifizierung der Isolate mit gelb gefärbten Kolonien ist anhand makro- und mikroskopischer Merkmale möglich. Ein Teil der Isolate weist jedoch Koloniemerkmale auf, welche mit denen von T. interdigitale übereinstimmen. Diese Stämme lassen sich nur mittels molekularer Methoden identifizieren. Mit einem PCR-ELISA oder real-time PCR kann der Dermatophyt direkt im klinischen Material nachgewiesen werden. Als Kulturbestätigungstest hat sich die Sequenzierung der internal transcribed spacer Region (ITS) der ribosomalen DNA bewährt. Auch die matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI TOF MS) ist dafür geeignet. Die Behandlung von ausgedehnten Dermatophytosen durch T. Spezies von Arthroderma benhamiae, insbesondere der Tinea capitis, erfolgt mit oralen Antimykotika, am besten Terbinafin; Alternativen sind Fluconazol und Itraconazol.


Einleitung

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  15. Literatur

Dermatophytosen infolge Kontakt zu kleinen Nagetieren, insbesondere Meerschweinchen, wurden bislang fast ausschließlich durch zoophile Trichophyton (T.)-interdigitale-Stämme (früher T. mentagrophytes) verursacht [1]. Seit ca. fünf Jahren finden sich jedoch zunehmend Isolate mit auffälliger Gelbfärbung der Kolonien (Abbildung 1a–c). Makroskopisch an Microsporum (M.) canis erinnernd, stimmen die mikroskopischen Merkmale dieser gelb gefärbten Dermatophyten-Stämme, wenn exprimiert, jedoch mit denen von T. interdigitale überein. Erst die molekularbiologische Untersuchung mittels Sequenzierung der internal transcribed spacer (ITS)-Region der ribosomalen DNA ermöglicht die Zuordnung dieser Stämme zur Art T. Spezies von Arthroderma (A.) benhamiae [2, 3]. Diese zwar schon lange bekannte zoophile Dermatophytenart wurde hierzulande in den letzten Jahrzehnten nicht beschrieben. Heute muss davon ausgegangen werden, dass T. Spezies von A. benhamiae der häufigste zoophile Erreger von Dermatophytosen vorzugsweise bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland ist.

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Abbildung 1. Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae: Pilzkulturen: Primärkultur aus Hautschuppen bei Tinea faciei bei einem 8-jährigen Mädchen. Auf Sabouraud 4 % Glukose-Schrägagar sind beige bis gelb gefärbte, flache, ausstrahlende Kolonien charakteristisch (a). Subkultur von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae auf Sabouraud 4 % Glukose-Petrischalenagar. Flache, gelblich gefärbte, peripher ausstrahlende Kolonien mit zentraler Erhabenheit (b). Einzelkolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae mit gelbem ausstrahlendem Thallus (c).

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T. Spezies von A. benhamiae verursacht alle Formen von Dermatophytosen, im Vordergrund stehen Tinea corporis und Tinea faciei. Aber auch Tinea capitis und Kerion Celsi werden häufig durch T. Spezies von A. benhamiae verursacht. Im Einzelfall wurde auch eine Tinea unguium beobachtet. Die diagnostische Herausforderung beim Einsatz von konventionellen kulturellen Nachweisverfahren besteht in der Unterscheidung von Dermatophytenarten mit ähnlicher Morphologie. Zur Diagnostik hat sich deshalb der molekularbiologische Direktnachweis der Erreger-DNA in Hautschuppen und Haarwurzeln mittels Polymerasekettenreaktion (polymerase chain reaction; PCR) bewährt. Die Therapie erfolgt mit den üblichen gegen Dermatophyten wirksamen topischen Antimykotika. Bei ausgedehnten Infektionen sowie bei der Tinea capitis kommen systemische Antimykotika zur Anwendung, Mittel der Wahl ist Terbinafin, Alternativen stellen Fluconazol und Itraconazol dar.

Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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  15. Literatur

Japan

Die ersten und auch meisten Mitteilungen zu Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae stammen aus Japan [4-7]. T. Spezies von A. benhamiae als Erreger einer Dermatophytose beim Menschen wurde in Japan erstmals im Jahr 2002 isoliert und beschrieben, es handelte sich um Isolate von zwei Patienten mit Tinea corporis, sowie um ein tierisches Isolat von einem Kaninchen, welches die Infektionsquelle darstellte [5]. Die Differenzierung basierte auf der Sequenzierung des Gens der Chitinsynthase 1 (CHS1) sowie auf Kreuzungsexperimenten. Zuvor war in Japan im Jahr 1998 schon einmal A. benhamiae von einem Kaninchen isoliert worden.

Shiraki et al. [6] berichteten über eine Tinea corporis durch T. Spezies von A. benhamiae mit untypischer klinischer Ausprägung bei einem japanischen Patienten, der in einer Zootierhandlung angestellt war. Die Autoren mutmaßen, dass sich der zoophile Erreger T. Spezies von A. benhamiae wahrscheinlich auch schon in Japan weit verbreitet haben muss. Trotzdem ist in Japan nach wie vor M. canis der häufigste zoophile Dermatophytose-Erreger [8]. Bereits an zweiter Stelle folgt jedoch A. benhamiae (T. Spezies von A. benhamiae), übertragen von Kaninchen, Nagetieren und Weißbauchigeln, allesamt auch in Japan populäre Haustiere.

In Japan geht man heute von einem Anstieg der Infektionen durch diesen zoophilen Dermatophyten aus [8]. Eine aktuelle Studie zur molekularen Identifizierung und Epidemiologie von T. Spezies von A. benhamiae in Japan zeigte, dass 46 von 61 Stämmen eine hohe Sequenzähnlichkeit innerhalb der internal transcribed spacer (ITS)-Regionen der ribosomalen RNA (rRNA)-Gene aufwiesen. Mittels Stammtypisierung konnten innerhalb der 46 Stämme, darunter 22 japanische Isolate, über die Sequenzierung der non-transcribed spacer (NTS)-Genregion der rRNA [9] insgesamt elf Genotypen (NTS-Typen) differenziert werden. Von den 22 japanischen Isolaten gehörten bspw. zehn zum NTS8-Typ, sechs zu NTS1 und je drei zu NTS2. Fünf Stämme, die in epidemiologischem Zusammenhang standen, also von verschiedenen Körperstellen desselben Patienten oder von dessen Haustier stammten, wiesen identische Genotypen auf.

Vorkommen in Deutschland

Bisher wird T. Spezies von A. benhamiae in Deutschland eher selten als Ursache einer Dermatomykose identifiziert. Das liegt jedoch nicht daran, dass der Pilz nicht vorkommen würde, sondern daran, dass T. Spezies von A. benhamiae falsch identifiziert wird. Das verwundert nicht, da der Erreger morphologisch aufgrund seiner Thallusfärbung und der Vielzahl von Mikrokonidien vom zoophilen T. interdigitale und anderen morphologisch ähnlichen Dermatophyten (zum Beispiel M. canis) nicht eindeutig abzugrenzen ist. Das steht in Diskrepanz zu der tatsächlichen Häufigkeit von T. Spezies von A. benhamiae als Dermatophytose-Erreger in Deutschland.

Bevorzugte Lokalisationen der Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae sind Körperstamm und Arme (Tinea corporis) sowie Gesicht (Tinea faciei) und Kopf (Tinea capitis und Kerion Celsi) (Abbildung 2a, b).

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Abbildung 2. Tinea corporis durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae bei einem 43-jährigen Mann. Infektionsquelle für ihn sowie seine 21-jährige Tochter war ein Meerschweinchen (a). Tinea manus durch denselben Erreger (und Stamm) bei der 21-jährigen Tochter des Patienten (b).

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In Deutschland wurde eine Patientin nach Nierentransplantation unter immunsuppressiver Therapie mit einer ausgeprägten Tinea corporis durch A. benhamiae beschrieben [10]. Der zoophile Erreger ließ sich bei der Patientin, ihrem Ehemann sowie mehreren Haustieren, neben drei Meerschweinchen auch noch drei Kaninchen und ein Hund, nachweisen. Die Identifizierung basierte auch hier auf der Sequenzierung der ITS-Region der rRNA. Die Behandlung der immunsupprimierten Patientin mit Terbinafin oral sowie Ciclopirox topisch war erfolgreich.

Eine eigene Patientin war ein 5-jähriges Mädchen mit einer Tinea faciei et corporis durch T. Spezies von A. benhamiae, Infektionsquelle waren zwei infizierte Meerschweinchen. Die 10-jährige Schwester sowie die Mutter der Patientin waren ebenfalls von einer Tinea corporis betroffen. Die topische antimykotische Therapie mit Ciclopirox-haltiger Creme war nicht erfolgreich, erst nach Gabe von 62,5 mg Terbinafin täglich per os über zwei Wochen kam es schnell zur Heilung der Läsionen [11].

Ein 9-jähriger Junge hatte eine seit wenigen Wochen am Kapillitium bestehende, schmerzhafte, nässende und eitrig-abszedierende Schwellung. Zunächst wurde antibiotisch mit Cefuroximaxetil behandelt. Eine Katze sowie zwei Meerschweinchen, eines davon mit Fellveränderungen, wurden als Haustiere gehalten. Die mykologische Diagnostik aus einem Abstrich sowie epilierten Haaren vom Kopf des Kindes erbrachte den konventionellen und molekularbiologischen Erregernachweis T. Spezies von A. benhamiae. Terbinafin über acht Wochen in Tablettenform gegeben führte zur Heilung der Tinea capitis profunda (Kerion Celsi) [12].

Ein 11-jähriges Mädchen hatte seit mehreren Wochen eine Tinea corporis. Dann entwickelte sich zusätzlich eine Tinea capitis mit kreisrundem Haarausfall und hyperkeratotischer Kruste (Abbildung 3a, b). Zunächst wurde topisch antimykotisch und antientzündlich (Flupredniden-21-acetat und Miconazolnitrat) behandelt. Haustierkontakt bestand zu einer Katze (bei der Großmutter), Meerschweinchen zu Hause und Mäusen (in der Schule im Biologieunterricht). Aus Kopfschuppen war T. Spezies von A. benhamiae sowohl mittels PCR als auch kulturell nachweisbar. Terbinafin und Ciclopirox kamen topisch zur Anwendung, außerdem Terbinafin per os 125 mg/d als individueller Therapieversuch über 14 Tage. Das schriftliche Einverständnis des Vaters für die im Kindesalter nicht zugelassene Therapie mit Terbinafin lag vor. Die Tinea capitis heilte unter dieser intensiven Behandlung innerhalb von zwei Wochen mit Restitutio ad integrum [13].

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Abbildung 3. Tinea capitis durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae bei einem 11-jährigen Mädchen. Rechts parietal entwickelte sich ein 4 x 5 cm großes, kreisrundes, erythematöses, zentral hyperkeratotisches, verkrustetes und schuppendes Areal mit zentrifugalem Wachstum sowie Alopezie und Juckreiz. Infektionsquelle waren wiederum ein Meerschweinchen. (Quelle: P. Nenoff, C. Krüger. Dermatophyten-Infektionen der Haut, Haare, Nägel – ein Update. Teil 1: Klinische Aspekte. Akt Dermatol 2012; 38: 347–59) (a). Nach 14-tägiger Behandlung mit Terbinafin 125 mg/die per os. Die Tinea capitis ist völlig geheilt. Die erhalten gebliebenen Haarfollikel sprechen dafür, dass keine Narbe im Sinne einer Pseudopelade Brocq zurückgeblieben ist (b).

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Bei zwei eigenen Patienten trat eine Tinea unguium durch T. Spezies von A. benhamiae auf. Einmal waren bei einem Teenager die Fingernägel betroffen, bei einer Frau war der Erreger bei Onychomykose der Zehennägel nachweisbar (eigene Beobachtungen).

Ein 24-jähriger Patient mit pustulösen und knotigen Läsionen am Kinn und den Wangen wurde zuerst unter dem Verdacht auf eine Pyodermie mit Amoxicillin, später unter stationären Bedingungen auch mit Piperacillin/Tazobactam i. v. behandelt. Die Diagnose einer Tinea barbae profunda durch T. Spezies von A. benhamiae ließ sich erst nach PCR-Identifizierung des aus epilierten Haaren gewachsenen Isolates stellen [14]. Der Erreger war auch bei dem als Haustier gehaltenen Meerschweinchen nachweisbar. Unter 100 mg Fluconazol täglich per os und topischer Applikation eines Ciclopirox-haltigen Präparates heilte die Tinea barbae.

Im Labor Mölbis wurden sukzessive über einen Dreijahreszeitraum – von März 2010 bis März 2013 – insgesamt 8 464 Proben von 7 680 Patienten ausgewertet, um das Vorkommen dieser Hautpilzspezies hierzulande zu analysieren. Untersuchungsmaterialien waren Hautschuppen, Haare oder Haarwurzeln sowie Hautabstriche. Diese wurden kulturell auf Dermatophyten untersucht, bei einem Großteil der Proben (> 90%) kam auch eine in-house PCR zum Nachweis von Dermatophyten, darunter T. Spezies von A. benhamiae, zur Anwendung. Bei 231 (2,9 %) von 7 680 Patienten war T. Spezies von A. benhamiae mittels Kultur (gelbe Stämme) und/oder PCR nachweisbar [15]. M. canis folgte überraschenderweise nur als zweithäufigster zoophiler Dermatophyt mit einer zirka halb so hohen Detektionsrate. Unter den Patienten mit Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae waren Kinder und Jugendliche bis 19 Jahre mit 61,3 % am stärksten betroffen. T. Spezies von A. benhamiae ist zumindest im Einzugsbereich des Labors Mölbis, im Umkreis Leipzig und einem Teil von Mitteldeutschland, aktuell der häufigste zoophile Dermatophytose-Erreger. Auf die Häufigkeit in Deutschland insgesamt kann daraus jedoch nicht geschlossen werden. Hier sind weitere Studien abzuwarten, auch um zu sehen, inwieweit dieser Erreger-Shift anhaltend nachweisbar sein wird.

Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae in der Schweiz und Belgien

Neun schnell wachsende Dermatophyten, die von acht Kindern und einem Erwachsenen in der Schweiz isoliert worden waren, wurden durch Sequenzierung der ITS-Region retrospektiv als T. Spezies von A. benhamiae identifiziert. Acht der neun Patienten hatten Kontakt zu Nagetieren, meist Meerschweinchen [16].

In Belgien wurde kürzlich ein Dermatophyt von einem Kind mit vesikulöser, hoch entzündlicher Tinea corporis isoliert [17]. Dieser Dermatophyt ähnelte morphologisch T. erinacei (ehemals T. mentagrophytes var. erinacei). Aufgrund der für T. erinacei (fast immer vom Igel stammend) untypischen Infektionsquelle „Meerschweinchen“ wurde als Name und „neue“ Unterart die Bezeichnung T. mentagrophytes var. porcellae vorgeschlagen. Die Autoren des vorliegenden Übersichtsartikels vermuten, dass es sich dabei jedoch eher um ein „gelbes Isolat“ von T. Spezies von A. benhamiae handeln muss. Die Differenzierung basierte in dieser Kasuistik auf morphologischen Kriterien, eine molekularbiologische Identifizierung erfolgte nicht.

Infektionsquellen

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  15. Literatur

Die hauptsächliche Infektionsquelle für T. Spezies von A. benhamiae stellen Meerschweinchen dar (Abbildung 4). Aber auch andere kleine Nagetiere sind potenzielle Träger des zoophilen Dermatophyten, beispielsweise Hamster und Ratten. In der Schweiz fanden sich in einer veterinärmedizinischen Klinik in einem 14-monatigen Untersuchungszeitraum bei Kleintieren neben M. canis noch T. Spezies von A. benhamiae und zoophile T. interdigitale-Stämme. T. Spezies von A. benhamiae wurde häufig von Meerschweinchen isoliert. Zoophile T. interdigitale-Isolate dagegen stammten hauptsächlich von der europäischen Kurzhaarkatze (vorzugsweise bei „Freigängern“) und gelegentlich von Hunden [18]. Auch in der eigenen Routinediagnostik fand sich T. Spezies von A. benhamiae bei einer Katze. Aktuell wurde in Illinois in den USA T. Spezies von A. benhamiae von mehreren Hunden mit Dermatophytosen isoliert [19]. Eine menschliche Infektion durch A. benhamiae nach Kontakt zu einem Kanadischen Stachelschwein in einem japanischen Zoo ist beschrieben worden [20].

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Abbildung 4. Meerschweinchen mit sowohl kulturell als auch molekularbiologisch nachgewiesener Dermatophytose durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae. Am Hinterleib sieht man eine kahle scharf begrenzte Stelle mit totalem Haarverlust. Die Oberfläche der Läsion weist silbrig glänzende Hyperkeratosen auf. Das Tier war Infektionsquelle für die Tinea corporis von zwei Geschwisterkindern.

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Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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Grumbt et al. [21] untersuchten die Virulenzgene des humanpathogenen Dermatophyten A. benhamiae (eigentlich T. Spezies von A. benhamiae). Vorab wies diese Arbeitsgruppe bereits bei der Infektion von Meerschweinchen durch A. benhamiae das Gen nach, welches die Malatsynthase AcuE, ein Schlüsselenzym des Glyoxylatzyklus, kodiert. Die Malatsynthase gewährleistet das Wachstum von A. benhamiae auf Lipiden, die wesentlicher Bestandteil der Haut sind. Inwieweit die von dieser Arbeitsgruppe konstruierten Enzym-Mutanten jedoch tatsächlich eine pathogenetische Rolle als Virulenzfaktor in einem Meerschweinchenmodell der Infektion durch A. benhamiae spielen, ließ sich nicht eindeutig feststellen.

Burmester et al. [22] untersuchten das Genom der Dermatophyten A. benhamiae und T. verrucosum, um Rückschlüsse auf die Pathogenität und Virulenz der Erreger zu ziehen. Für A. benhamiae konnte der genomische Nachweis von sekretorischen Proteasen und weiterer hydrolytischer Enzyme, die für den Keratinabbau verantwortlich sind, geführt werden.

Cambier et al. [23] untersuchten kürzlich die kutane Immunantwort auf Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae und zoophile T. interdigitale-Stämme in einem Mausmodell. Sie fanden, dass die durch die beiden Dermatophyten an der Haut hervorgerufenen Symptome und die mikroskopischen Veränderungen – insbesondere die Besiedlung der epidermalen und follikulären Strukturen – sowohl in einem Meerschweinchenmodell, als auch beim Menschen sehr ähnlich waren. Das Entzündungsinfiltrat der Haut bestand aus Makrophagen, dendritischen Zellen und vor allem polymorphkernigen Neutrophilen. Letztere sind, so die Autoren der Studie, bekanntermaßen der „histologische Schlüssel“ zur Diagnosestellung einer Dermatophytose. Das Zytokinprofil der Infektion in situ war durch eine Überexpression von TGF-β-, Interleukin (IL)-1β- und IL-6-mRNA gekennzeichnet, was für die Bedeutung des Th17-Weges der Immunität spricht [23].

T. Spezies von Arthroderma benhamiae verursacht, im Gegensatz zu anthropophilen Dermatophyten, beispielsweise T. tonsurans, oft hoch entzündliche Infektionen (Abbildung 5). Dem entspricht auch das inzwischen bekannte Muster der Zytokinausschüttung der Keratinozyten. T. Spezies von A. benhamiae führt zur Sekretion von sehr vielen, vor allem auch proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und immunmodulierenden Zytokinen. Konkret ist die Expression der Gene für IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17 und Interferon (IFN)-γ hoch reguliert [24]. Dagegen bewirkt T. tonsurans nur eine Erhöhung der Genaktivität von wenigen Zytokinen (IL-1ß und IL-16), so dass eine deutlich geringere Entzündungsreaktion der Infektion resultiert. Beide Dermatophyten erhöhen in Keratinozyten die IL-8-mRNA-Expression.

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Abbildung 5. Tinea corporis durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae bei einer 43-jährigen Frau. Die Hautveränderung im Brustbereich zeigt eine entzündliche Rötung, Erosion, Schuppung und Randbetonung.

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Diagnostik

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Mikroskopische Diagnostik und Wood-Licht

Bei Tinea capitis findet sich ein für Trichophyton-Arten typischer endotricher Haarbefall mit Sporen von T. Spezies von A. benhamiae. Im Woodlicht ist T. Spezies von A. benhamiae nicht darstellbar.

Kulturelle Merkmale von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

Auf Sabouraud-Glukose-Agar bildet T. Spezies von A. benhamiae flache, ausstrahlende Kolonien mit beige bis gelb gefärbtem Luftmyzel und dichter, samtartiger Oberfläche aus (Abbildung 6). Die Unterseite der Kolonien ist kräftig gelb, oft leuchtend gelb gefärbt (Abbildung 7). Die Kolonieunterseite kann jedoch auch ocker bis braun oder rotbraun gefärbt imponieren. Ein kleinerer Teil der Isolate zeigt davon abweichend eine Koloniemorphologie, die der von T. interdigitale (früher T. mentagrophytes) ähnelt. Die Kolonien sind dann weiß und granulär, manchmal pudrig, jedoch auch ausstrahlend und flach, gelegentlich leicht gelblich im Randbereich (Abbildung 8). Diese ca. 20 % aller Stämme von T. Spezies von A. benhamiae (Schätzung des Prozentsatzes basiert auf den Zahlen der eigenen mykologischen Routinediagnostik) können morphologisch nicht von T. interdigitale unterschieden werden.

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Abbildung 6. Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae: Isolat von einem Abstrich vom Arm eines 9-jährigen Mädchens mit Tinea corporis. Die Kolonien mit der gelben Unterseite auf Sabouraud 4 %-Glukose-Agar lassen differenzialdiagnostisch auch an Microsporum canis, Trichophyton interdigitale und Trichophyton erinacei denken.

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Abbildung 7. Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae: Subkultur aus Hautschuppen bei Tinea capitis. Die Kolonierückseite ist auf Sabouraud 4 % Glukose-Agar leuchtend gelb gefärbt.

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Abbildung 8. Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae mit weißem Thallus. Isolat von einem 14-jährigen Mädchen mit Tinea faciei. Auf Sabouraud-Glukose-Schrägagarröhrchen sieht man weiß gefärbte, granuläre, pudrige und ausstrahlende Kolonien, die an Trichophyton interdigitale (früher T. mentagrophytes) denken lassen. Die Identifizierung als Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae basiert auf molekularbiologischen Methoden, beispielsweise dem PCR-ELISA.

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Mikroskopische Merkmale im Lactophenol-Baumwollblau-Präparat sind vorzugsweise runde und gelegentlich ovale bis keulenförmige (engl. clavate) Mikrokonidien, die lateral und endständig an den Hyphen inserieren (Abbildung 9a, d). Die botrytisförmige (weintraubenartige) Anordnung der Mikrokonidien entspricht der Mikromorphologie von T. interdigitale (Abbildung 9 b, c). Daneben können die Mikrokonidien auch akladiumförmig (Kornährenform) seitlich an den Hyphen inserieren. Spiralhyphen kommen ebenfalls vor, sie sind also durchaus nicht speziesspezifisch für T. interdigitale. Die zigaretten- oder manchmal keulenförmigen Makrokonidien bilden drei bis acht Kammern mit entsprechenden Quersepten [25].

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Abbildung 9. Mikroarchitektur von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae, Lactophenol-Baumwollblau-Präparat. Mikroskopisch sind massenweise runde Mikrokonidien erkennbar (a). Runde, teils relativ große Mikrokonidien (beginnende Chlamydosporenbildung) liegen in Haufen zusammen (b). Mikrokonidien sind in Botrytisform (weintraubenartig) angeordnet (c). Mikrokonidien, verdicktes septiertes Myzel und Chlamydosporen (d).

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Bei gelb gefärbten Kolonien sind Verwechselungen von T. Spezies von A. benhamiae mit M. canis, T. erinacei, aber selbst auch mit T. soudanense möglich. Bei letzterem anthropophilen Dermatophyten sollte jedoch die Anamnese – der Patient stammt entweder aus Afrika oder die Mykose wurde auf einer Afrika-Reise erworben – die mykologische Diagnostik in die richtige Richtung führen. Erwähnt sei auch, dass T. soudanense nicht mehr allgemein als eigene Spezies aufgefasst wird, sondern genotypisch mit der afrikanischen Population von T. rubrum übereinstimmt. Die Abgrenzung von T. Spezies von A. benhamiae gegen T. erinacei ist jedoch morphologisch durchaus möglich, wenn die phänotypischen Merkmale in vollem Umfang ausgeprägt werden. Die Harnstoffspaltung von T. erinacei ist negativ, wohingegen T. Spezies von A. benhamiae eine positive Reaktion zeigt. M. canis kann natürlich leicht anhand der charakteristischen Makrokonidien abgegrenzt werden.

Darüber hinaus sei erwähnt, dass eine genetische Verwandtschaft von T. Spezies von A. benhamiae und T. verrucosum, dem Erreger der Kälberflechte, besteht, die sich auch nach einer ersten Studie [26] im Kreuzungsverhalten zu äußern scheint. Diagnostisch bedeutsam ist diese genetische Verwandtschaft auch deshalb, weil es bei manchen molekularen Nachweisassays auf T. Spezies von A. benhamiae zu Kreuzreaktionen kommen kann. In der Praxis empfiehlt es sich deshalb, den zu verwendenden Nachweistest auf Speziesspezifität zu prüfen oder in Verdachtsfällen, insbesondere wenn in der Kultur nicht eindeutig ein schnell wachsender Dermatophyt nachweisbar ist, eine speziesspezifische PCR auf T. verrucosum oder die Sequenzierung der ITS-Region anzuschließen. Letzterer Erreger ist jedoch im Vergleich zu T. Spezies von A. benhamiae sehr selten und wird, wie bereits erwähnt, von einer anderen Tierart übertragen.

Harnstoffspaltung zur Differenzierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

Die Harnstoffspaltung auf Harnstoffagar nach Christensen (Heipha Diagnostika Dr. Müller GmbH, Heidelberg) ist positiv (Indikator: Phenolphthalein, reaktiv = Rotfärbung des Agars). Eine Unterscheidung zu den ebenfalls Urease-positiven Spezies M. canis und T. interdigitale ist deshalb auf diesem Wege nicht möglich. Aber zumindest T. erinacei, welches keine oder eine nur verzögerte Harnstoffspaltung aufweist, kann auf diese Weise ausgeschlossen werden.

Differenzierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae mittels Chromagar

Die Identifizierung von T. Spezies von A. benhamiae mittels CandiSelect™-4-Medium (Bio-Rad Laboratories GmbH, München) wurde kürzlich beschrieben [27]. Das CandiSelect-Medium ist ein Chromagar zur Differenzierung von Hefepilzen, insbesondere Candida-Arten. Die Methode ist einfach durchzuführen, der Farbumschlag der Kolonien zeigt die jeweilige Candida-Art an. Alle 21 M.-canis-Stämme entwickelten auf diesem Chromagar eine rosa bis violette Farbe der Kolonien. Dagegen waren die Arthroderma-benhamiae-Kolonien überwiegend (25 von 30 Stämmen) türkis gefärbt. Fünf der 30 A.-benhamiae-Stämme färbten sich jedoch davon abweichend violett, so wie M. canis. Die Chromagar-Methode ist, das sei betont, als Schnelltest konzipiert, da die Konidienbildung lange dauert.

PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

Mit einem Uniplex-PCR-ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay), dessen Primer-Paar spezifisch Teilbereiche des Topoisomerase-II-Gens amplifiziert, lassen sich die Dermatophyten T. rubrum, T. interdigitale, Epidermophyton floccosum, M. canis, T. tonsurans, T. verrucosum und T. violaceum nachweisen. Als Zielgen zum Nachweis von T. Spezies von A. benhamiae wird dagegen die ITS-1-Gen-Region (internal transcribed spacer) genutzt. Generell werden die vervielfältigte Genabschnitte durch einen der Primer mit Digoxigenin markiert und im ELISA-Verfahren unter Verwendung von spezifischen Sonden optisch oder photometrisch nachgewiesen [28, 32, 33].

Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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  4. Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

Bei in der Schweiz isolierten Stämmen von A. benhamiae (T. Spezies von A. benhamiae) wurde mittels Sequenzierung der ITS-Region sowie von Teilen des 28S rRNA-Gens das Vorhandensein von zwei Unterarten (infraspecific groups), die den beiden deutlich unterschiedlichen Phänotypen der Kolonien entsprechen, nachgewiesen. Es wird demnach eine Gruppe I mit weißen Kolonien und eine Gruppe II mit gelben Kolonien unterschieden [34]. Diese Einteilung ist letztlich auch praktisch wichtig, da es allein anhand der morphologischen Koloniemerkmale nicht möglich ist, die weißen Kolonien als T. Spezies von A. benhamiae zu identifizieren. Diese aufwändige molekularbiologische Methode der Sequenzierung ist jedoch bei weitem noch nicht in der Routinediagnostik verfügbar.

MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
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  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

Als Kulturbestätigungstest lässt sich die MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight)-Massenspektrometrie (MS) einsetzen. Die Kombination aus MALDI-TOF-MS und z. B. AnagnosTec „SARAMIS“ (früher: Spectral ARchiving And Microbial Identification System; jetzt: VITEK MS Plus, bioMèrieux, Nürtingen, Germany), einer Software und Datenbank, stellt ein schnelles und spezifisches Verfahren zur Identifizierung von Bakterien und Pilzen dar. Dabei werden die Proben ohne Aufreinigung präpariert und vermessen. Im Ergebnis erhält man ein eindeutiges sogenanntes Fingerprint-Massenspektrum vom untersuchten Mikroorganismus. Dieser fingerprint ist individuell und kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Mikroorganismengruppe zur Identifizierung von Spezies, Subspezies bis hin zum Stamm herangezogen werden. In den Proteinmassenspektren werden Genus-, Spezies-, Typ- und Stamm-spezifische Signale detektiert (Abbildung 10a–d). Das Ausgangsmaterial – Pilzkolonien einer Dermatophytenkultur – letztlich also Biomoleküle – wird in einer Matrix eingebettet und mittels eines Lasers desorbiert und ionisiert. Die so erzeugten Ionen in der Gasphase werden mittels eines elektromagnetischen Feldes beschleunigt und nach 1,2 m Flugweg zeitabhängig detektiert. Nach vorheriger Kalibrierung werden den Flugzeiten die Molekülmassen zugeordnet. Mit einer ausgezeichneten Richtigkeit lassen sich alle klinisch relevanten Dermatophyten, aber auch seltene Spezies – so sie in der Datenbank hinterlegt sind – auf einfache Weise differenzieren. In einer umfangreichen Studie zur Etablierung der MALDI-TOF-MS an 285 Dermatophytenisolaten, die zu 21 unterschiedlichen Spezies gehörten, kamen auch 17 von Patienten isolierte Stämme von T. Spezies von A. benhamiae zur Untersuchung [35]. Die Stämme ließen sich mit konventionellen Methoden nicht eindeutig identifizieren. Mittels MALDI-TOF-MS-Analyse war jedoch eine klare Zuordnung zu T. Spezies von A. benhamiae möglich. Bestätigt wurde diese Identifizierung durch Sequenzierung der ITS-Genregion. Ähnliche Ergebnisse sind gerade unter Verwendung eines AXIMA-Confidence-Massenspektrometer (Shimadzu Biotech, Kyoto, Japan) mitgeteilt worden [36].

image

Abbildung 10. MALDI-TOF Massenspektren: Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae, gelber Stamm (a). Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae, gelber Stamm (b). Trichophyton interdigitale (früher Trichophyton mentagrophytes), zoophiler Stamm, isoliert von einem Kind mit Onychomykose nach Tierkontakt (c). Trichophyton rubrum (d).

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Es sei betont, dass die MALDI-TOF-MS zwar exzellent geeignet ist, bereits gewachsene Kolonien von T. Spezies von A. benhamiae eindeutig zu identifizieren, nicht möglich ist jedoch die Unterscheidung von gelben und weißen Kolonieformen von T. Spezies von A. benhamiae. Auch der Direktnachweis des Dermatophyten aus Hautschuppen oder Haarwurzeln mittels MALDI-TOF-MS, so wie er mit der PCR erfolgt, gelingt aktuell noch nicht.

Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae

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  4. Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

Zur Lokalbehandlung der Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae kann jedes gegenüber Dermatophyten wirksame Antimykotikum eingesetzt werden. Das können beispielsweise Imidazole (Clotrimazol, Bifonazol), Ciclopirox oder Terbinafin sein. Die Behandlung von ausgedehnten Dermatophytosen durch T. Spezies von A. benhamiae, insbesondere der Tinea capitis, erfolgt mit oralen Antimykotika. Als wirksam hat sich Terbinafin erwiesen, Alternativen sind Fluconazol und Itraconazol.

Der sehr guten Wirkung von Terbinafin bei Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae entspricht der niedrige Wert der minimalen Hemmkonzentration (MHK), welcher in einer In-vitro-Untersuchung 0,0156 μg/ml betrug [37]. Für alle weiteren Antimykotika lagen die MHK-Werte höher. Die MHK-Werte von T. Spezies von A. benhamiae betrugen 1 μg/ml für Griseofulvin, 0,25 μg/ml für Itraconazol, 16 μg/ml für Ketoconazol, 32 μg/ml für Fluconazol, 1 μg/ml für Voriconazol, 0,0625 μg/ml für Clotrimazol, 16 μg/ml für Ciclopirox und 0,25 μg/ml für Amorolfin. Inwieweit diese MHK-Werte jedoch auf die Situation in vivo am Patienten übertragen werden können ist unklar. Eigene gute Erfahrungen bestehen mit der topischen Applikation von Terbinafin und Ciclopirox. Für die systemische Behandlung hat sich Terbinafin als sehr gut wirksam und verträglich erwiesen, jedoch auch Fluconazol wurde mit Erfolg eingesetzt.

Fazit

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  4. Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
  8. Molekulare Methoden zum Direktnachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  9. PCR-ELISA-Test zum Nachweis von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
  15. Literatur

Infektionen durch T. Spezies von A. benhamiae sind in Deutschland anfänglich weitgehend unbemerkt aufgetreten. In den letzten fünf Jahren wird über Dermatophytosen durch diesen neuen Erreger (ein emerging pathogen) in ganz Deutschland berichtet. Dermatologen, aber auch Pädiater, und letztlich auch Tierärzte, Mitarbeiter von Gesundheitsämtern, aber auch Angestellte in Zoohandlungen sollten das vermehrte Vorkommen von Infektionen durch diesen zoophilen Dermatophyten bei Kindern und Jugendlichen zur Kenntnis nehmen und Konsequenzen daraus ziehen. Die beste Prävention ist die Meidung des Kontakts zu infizierten Haustieren (Meerschweinchen) oder diese sollten nicht pilzbesiedelt in die Haushalte gelangen. T. Spezies von A. benhamiae verursacht stark entzündliche und auch eitrig-abszedierende Dermatophytosen der Haut, oft im Gesichts- und Kopfbereich. Die Diagnostik ist zwar einfach durch den kulturellen Pilznachweis möglich, die Zuordnung der Pilze zur Art T. Spezies von A. benhamiae bereitet jedoch Schwierigkeiten. Neue, schnell durchführbare molekulare Methoden, wie PCR oder MALDI TOF-MS, erlauben eine spezifische mykologische Diagnostik.

Ausgedehnte Tinea-Formen sowie die Tinea capitis sollten immer systemisch antimykotisch behandelt werden. Als wirksam und sicher hat sich Terbinafin erwiesen, Alternativen sind Fluconazol oder Itraconazol. Bei Kindern erfolgt die orale antimykotische Behandlung jedoch immer nur als sogenannter individueller Heilversuch entsprechend Arzneimittelgesetz mit dem schriftlichen Einverständnis der Eltern.

Literatur

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  2. Zusammenfassung
  3. Einleitung
  4. Vorkommen von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  5. Infektionsquellen
  6. Pathogenese der Dermatomykosen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  7. Diagnostik
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  10. Molekularbiologische Unterscheidung von gelben und weißen Kolonien von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  11. MALDI-TOF-Massenspektrometrie zur Identifizierung von Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  12. Behandlung von Infektionen durch Trichophyton Spezies von Arthroderma benhamiae
  13. Fazit
  14. Danksagung
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