Gametocytocidal activity in antimalarial drugs speeds the spread of drug resistance

Authors


Corresponding Author Ian B. Hastings, Liverpool School of Tropical Medicine, Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, UK. Tel: +44-151-705-3183; Fax: +44-151-708-8733; E-mail: hastings@liverpool.ac.uk

Summary

Objective  Antimalarial drugs kill the asexual parasites responsible for causing disease and some, notably chloroquine and the artemisinins, also kill the sexual transmission stages known as gametocytes. It is invariably argued by malariologists that gametocytocidal activity is beneficial because it reduces the rate at which resistance evolves by ‘reducing the transmission of resistant parasites’. This seems dubious from a population genetics perspective, where intuition would lead to the opposite conclusion. The objective was to reconcile these differing views.

Methods  The effect of gametocytocidal drug activity was quantified mathematically and calibrated using field data.

Results  It appears to be a robust result that gametocytocidal activity actually promotes the spread of resistance through a population; the underlying reason is that gametocytocidal activity reduces transmission of drug-sensitive forms to a greater extent than the drug resistant, thereby increasing the spread of the latter. The increased rate of spread of resistance is quantified and appears to be small providing drug coverage is moderate or low.

Conclusions  Citing reduced spread of resistance as a justification for deploying gametocytocidal antimalarials is unjustified; the deliberate use of a gametocytocidal antimalarial at high coverage to reduce transmission may ultimately be counterproductive through its rapid promotion of drug resistance.

Keywords Plasmodium falciparum

malaria

drug resistance

combination therapy

gametocytocidal

Abstract

Objectifs  Tous les médicaments antimalariques tuent les parasites asexués qui causent la maladie. Certains, notamment la chloroquine et l'artemisinine tuent également les stades de transmissions sexuelles qui sont les gamétocytes. Il est invariablement soutenu par les malarialogistes que l'activité gamétocytocide est bénéfique car elle réduit la fréquence avec laquelle la résistance évolue ‘en réduisant la transmission des parasites résistants’. Cela semble un argument douteux pour une vision de génétique de populations ou l'intuition conduirait plutôt vers une conclusion opposée. Notre objectif a été de concilier les différentes visions.

Méthodes  L'effet de l'activité des médicaments gamétocytocides a été mathématiquement quantifié et calibrée en utilisant des données de terrain.

Résultats  Il apparaît plutôt consistant qu'en fait, l'activité gamétocytocide favorise la dissémination de résistance dans la population, la raison étant que l'activité gamétocytocide réduit de façon beaucoup plus considérablement la transmission des formes sensibles que celle des formes résistantes au médicament, augmentant ainsi la transmission de ces dernières. L'augmentation du taux de dissémination de résistance a été quantifiée et semble faible lorsque la couverture médicamenteuse est modérée ou faible.

Conclusion  L'argument de la réduction de la dissémination de la résistance comme justificatif au déploiement de médicaments gamétocytocides n'est pas fondé. L'utilisation délibérée d'antimalariques gamétocytocides sur de vastes couvertures afin de réduire la transmission peut en fin de compte s'avérer antagoniste par la favorisation rapide de la résistance aux médicaments.

Mots clés P. falciparum

malaria

résistance aux médicaments

thérapie de combinaison

gamétocytocide

Abstract

Objetivos  Todos los fármacos antimaláricos terapéuticos matan los estadíos asexuales del parásito, causantes de la enfermedad, y algunos – principalmente la cloroquina y las artemisinas – también matan los estadíos sexuales de transmisión, conocidos como gametocitos. Desde siempre, los malariólogos han argumentado que la actividad gametocida es beneficiosa, puesto que reduce la tasa de evolución de resistencia al ‘‘reducir la transmisión de parásitos resistentes’’. Esto parecería ser dudoso desde la perspectiva de la genética de poblaciones, en donde la intuición lleva a una conclusión opuesta. El objetivo fue reconciliar estos puntos de vista divergentes.

Métodos  El efecto de la actividad gametocida del fármaco fue cuantificado de forma matemática y calibrado utilizando datos de campo.

Resultados  Parece ser un resultado robusto el hecho de que la actividad gametocida promueve la dispersión de resistencias en una población. La razón subyacente está en que la actividad gametocida reduce mayoritariamente la transmisión de las formas sensibles al fármaco y no tanto la de las formas resistentes, con lo cual incrementa la dispersión de estas últimas. El aumento en la tasa de dispersión de resistencia es cuantificable y parece ser pequeño, siempre y cuando la cobertura del fármaco sea moderada o baja.

Conclusiones  El citar la reducción en la dispersión de resistencias como una justificación para la utilización de antimaláricos gametocidas no es justificable; el uso deliberado de antimaláricos gametocidas con una alta cobertura para reducir la transmisión puede en últimas ser contraproducente por su rápida promoción de resistencia a los fármacos.

Palabras clave P. falciparum

malaria

resistencia a fármacos

terapia de combinación

gametocida

Ancillary