Artesunate + amodiaquine and artesunate + sulphadoxine–pyrimethamine for treatment of uncomplicated malaria in Democratic Republic of Congo: a clinical trial with determination of sulphadoxine and pyrimethamine-resistant haplotypes

Authors


Corresponding Author Ingrid van den Broek, Centre for Infectious Disease Epidemiology, RIVM, P.O. 1, 3720 Bilthoven, The Netherlands. Tel.: +31-6-47753128; Fax: +31-30 2744409; E-mail: ingrid_vandenbroek@yahoo.com

Summary

We undertook a trial of artesunate + amodiaquine (AS + AQ) and artesunate + sulphadoxine–pyrimethamine (AS + SP) in 180 children of age 6–59 months with uncomplicated malaria in Democratic Republic of Congo. Children were randomly allocated to receive 3 days observed treatment of AS + AQ (n = 90) or 3 days of AS + SP (n = 90). Primary efficacy outcomes were 28-day parasite recurrence rates, and recrudescence rates were adjusted by genotyping to distinguish new infection and recrudescence. In addition, we determined the prevalence of molecular markers of resistance to sulphadoxine and pyrimethamine. Day 28 parasite recurrence rates were 16.9% (14/83; 95% CI: 9.5–26.7) in the AS + AQ group and 34.6% (28/81; 95% CI: 24.3–46.0) in the AS + SP group (P = 0.009). After PCR correction, recrudescence rates were 6.7% (5/74; 95% CI: 2.2–15.1) for AS + AQ and 19.7% (13/66; 95% CI: 10.9–31.3) for AS + SP (P = 0.02). There was no significant difference between the two arms in time to parasite clearance, fever clearance and gametocyte clearance. Parasite genotyping showed high frequencies of dihydrofolate reductase (dhfr) and dihydropteroate synthase (dhps) molecular SP-resistance markers, with 57% of the samples showing more than three mutations linked to SP resistance, and 27% with triple-dhfr/double-dhps haplotype, confirming that SP treatment failure rates are likely to be high. AS + AQ had significantly higher efficacy than AS + SP. These results contributed to the subsequent change to AS + AQ as first-line regimen in the country. Efforts to properly implement the new protocol and maintain adherence at acceptable levels should include health staff and patient sensitization. The 6.8% recrudescence rate indicates that AS + AQ should be monitored closely until a more effective artemisinin combination therapy regimen is needed and can be introduced.

Abstract

Nous avons mené une étude sur l'Artésunate + Amiodaquine (AS + AQ) et Artésunate + Sulfadoxine–Pyriméthamine (AS + SP) chez 180 enfants âgés de 6 à 59 mois présentant un accès palustre simple en Republique Democratique du Congo (RDC). Les enfants recevaient de façon randomisée 3 jours de traitement supervisé d'AS + AQ (n = 90) ou 3 jours d'AS + SP (n = 90). Les critères de jugement principaux étaient les taux de réinfection au 28éme jours et les taux de rechutes ajustés selon le génotype permettant de différencier une nouvelle infection d'une rechute. De plus, nous avons déterminé la prévalence des marqueurs moléculaires de résistance à la sulfadoxine et à la pyriméthamine. Les taux de reinfection au 28éme jours étaient de 16.9% (14/83; IC 95%: [9.5; 26.7]) dans le groupe AS + AQ et 34.6% (28/81; IC 95% [24.3; 46.0]) dans le groupe AS + SP (P = 0,009). Apres correction par PCR, les taux de rechute étaient de 6.7% (5/74; IC 95% [2.2; 15.1]) pour l'AS + AQ et 19.7% (13/66; IC 95% [10.9−31.3]) pour l'AS + SP (P = 0.02). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux bras en terme de delai de négativation de la parasitémie, de disparition de la fièvre et de disparition des gamétocytes. Le génotypage parasitaire montrait une fréquence élevée des marqueurs de résistance moléculaire à la SP pour la dhfr et la dhps avec 57% des échantillons montrant plus de 3 mutations liées a la résistance à la SP et 27% avec l'haplotype triple-dhfr/double-dhps, confirmant que le taux d’échec du traitement par SP est probablement élevé. AS + AQ avait de façon significative une efficacité supérieure en comparaison à AS + SP. Ces résultats ont favorisé un changement de traitement pour l'association AS + AQ en première ligne de traitement dans le pays. Les efforts pour mettre en place correctement le nouveau protocole et maintenir l'adhérence à des niveaux acceptables devraient inclure la sensibilisation aussi bien du personnel de santé que du patient. Le taux de rechute de 6,8% indique que le traitement par AS + AQ devrait être surveillé de façon rapprochée jusqu’à ce qu'une nouvelle Association Combine d'Artemisine (ACT) plus efficace soit disponible et puisse être utilisée.

Abstract

Llevamos adelante un ensayo de Artesunato + Amodiaquina (AS + AQ) y Artesunato + Sulfadoxina-Pirimetamina (AS + SP) entre 180 niños de 6 a 59 meses de edad con malaria no complicada en la República Democrática del Congo (RDC). Los niños fueron asignados de forma aleatoria para recibir un tratamiento controlado de 3 días de AS + AQ (n = 90) o 3 días de AS + SP (n = 90). Los resultados de eficacia primaria eran de tasas de recurrencia de parásitos de 28 días, y las tasas de recrudescencia fueron ajustadas por genotipificación para distinguir nuevas infecciones de las recrudescentes. Sumado a ello, determinamos la prevalencia de marcadores moleculares de resistencia a la sulfadoxina y la pirimetamina. Las tasas de recurrencia de parásitos al día 28 eran de 16.9% (14/83; 95% CI: 9.5–26.7) en el grupo AS + AQ y 34.6% (28/81; 95% CI: 24.3–46.0) en el grupo AS + SP (P = 0.009). Después de la corrección PCR, las tasas de recrudescencia eran 6.7% (5/74: 95% CI: 2.2–15.1) para AS + AQ y 19.7% (13/66; 95% CI: 10.9–31.3) para AS + SP (P = 0.02). No hubo diferencia significativa entre los dos grupos al momento de la eliminación de los parásitos, la eliminación de la fiebre y la eliminación de los gametocitos. La genotipificación del parásito mostró altas frecuencias de marcadores moleculares de resistencia SP dhfr y dhps, con un 57% de las muestras mostrando más de 3 mutaciones ligadas a resistencia SP, y 27% con haplotipo triple-dhfr/double-dhps, confirmando que las tasas de fracaso del tratamiento SP serán probablemente altas. AS + AQ tiene significantemente mayor eficacia que AS + SP. Estos resultados contribuyeron al subsiguiente cambio a AS + AQ como primera línea de tratamiento en el país. Los esfuerzos para implementar apropiadamente los nuevos protocolos y para mantener la adherencia en niveles aceptables debería incluir la sensibilización de los pacientes y del personal sanitario. La tasa de recrudescencia del 6.8% indica que el AS + AQ debería ser monitoreado estrechamente hasta el momento en el que sea necesaria una Terapia de Combinación de Artemisinina (TCA), y esta terapia pueda ser introducida.

Ancillary